编者按：造血干细胞的静息维持与活化增殖受包括骨髓微环境、应激刺激在内的多方面因素影响，调节网络十分复杂，目前未被完全揭示。全反式维A酸最早被用于治疗急性早幼粒细胞白血病，可诱导幼稚细胞向下游分化成熟。在第58届ASH年会召开前夕，德国癌症研究中心Nina Cabezas-Wallscheid教授公布了其团队的一项最新发现——全反式维A酸在诱导干细胞回复静息方面也有一定作用（大会摘要号：LBA-4）。该研究结果并评为本届大会六大最具影响力的研究（Late-Breaking Abstract）之一。
长程造血干细胞参与保持造血系统遗传信息的完整性，维持干细胞数量及自我更新、多向分化能力。感染、炎症或化疗应激可激活休眠的干细胞（dHSC），使其进入增殖周期，补充血细胞池。而在刺激因素消失后，干细胞可恢复静息状态，从而维持造血稳定。既往研究（Cabezas-Wallscheid et al. Cell Stem Cell 2014）通过DNA甲基化谱、RNA转录组及蛋白质组学研究确定了造血干细胞的分子全貌和下游直系祖细胞。研究表明，维生素A/维A酸信号通路在干细胞发生了显著活化。另一方面，dHSC的识别，其如何脱离和进入休眠状态仍是难解之迷。
Wallscheid教授的此项实验通过对300个以上dHSC与活化干细胞（aHSC）的单细胞RNA序列进行了分析，结果发现，dHSC的活化是一个连续、瀑式的过程，期间细胞代谢活性稳定持续提高。单个干细胞并不直接产生各系别的祖细胞，而是首先经历一个连续活化/分化的过程。在此过程中，蛋白质和细胞周期相关化合物的合成依次增加。接下来采用单个活细胞成像技术分别测定了aHSC和dHSC由静息到进入有丝分裂所需的时间：前者平均在29.5±0.7小时，而后者则需要长达40.8±1.3小时。两者显著的差异提示dHSC处于更深层次的静息状态——休眠态。根据表达谱分析，Wallscheid教授团队首次成功建立了特异的小鼠模型来鉴别dHSC（Gpr-EGFP），该小鼠模型无论从结构还是功能上都具备模拟dHSC的良好特性，从而为深入研究dHSC的增殖周期动力学创造了条件。
关于休眠干细胞如何脱离和进入休眠状态，研究者通过体内、体外实验共同揭示了维生素A/维A酸信号通路在调节细胞周期可塑性中的关键地位。维A酸的拮抗剂——全反式维A酸可帮助维持造血干细胞低复制和低分化的特性。这主要是通过下调Cdk6水平、表达关键转录因子（Hoxb4），下调蛋白合成、氧化应激及抑制Myc蛋白表达来实现。直接通过特定药物抑制下游Myc蛋白也可得到类似的结果。再者，全反式维A酸不仅可抑制ROS产物，还可在体内环境下阻滞干细胞受多重应激刺激（pIC、脂多糖、5氟尿嘧啶）进入细胞周期。
大多数维生素A缺乏性免疫缺陷与淋巴细胞功能受损有关。因此，研究者进一步探究了低维A饮食对小鼠dHSC的影响，并发现：随着缺乏维生素A的时间延长，造血干细胞数量发生持续减少，并且受pIC激活的干细胞无法正常恢复到休眠状态。综上，该研究认为维生素A/维A酸信号通路在干细胞恢复休眠的过程中起重要作用，并首次发现膳食维生素A可影响造血干细胞的增殖活性。