免疫检查点抑制剂(ICI)的出现为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗带来一些变化。然而，在现实世界中，患者使用这些ICI药物仍面临一些挑战，因为导致免疫疗法的晚期NSCLC适应证获批的临床试验排除了有问题的患者，并且没有报告长期结果。简而言之，ICI治疗晚期NSCLC仍有一些问题待解答，比如体力状况评分(PS)较差的患者的应答以及维持治疗应持续多长时间？最近，两组不同的作者在《JCO肿瘤学实践杂志》八月刊上，针对一些亟待回答的问题得出初步结论。
PS评分差的肺癌患者ICI治疗的获益
一些免疫治疗研究纳入PS评分差的晚期NSCLC患者，其中III期PePS2试验的研究人员发现，36%的患者在接受帕博利珠单抗治疗时获得了持久的临床获益，其总体缓解率 (ORR)为31%，中位无进展生存期 (PFS) 4.4个月，总生存期(OS)为10.4个月。“这些结果与KEYNOTE-001的数据相当，KEYNOTE-001包括PS 0-1的患者，”渥太华大学Sophie Stock-Martineau等人观察到。
另一项研究CheckMate 817有2个队列——队列A具有良好的PS评分，队列A1主要包括PS为2的患者。给予纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗后，队列A1的ORR为20%，中位PFS为3.6个月，数据不如队列A（35%和6个月）。另一方面，不管患者的合并症情况如何，PS较差患者的3/4级治疗相关不良事件的发生率并没有更高。
另一项试验CheckMate 171的PS 2患者占13%。使用纳武利尤单抗治疗后，PS 2患者的中位OS约为5.2个月，所有患者中位OS为10个月，OS缩短了一半。
此外，在纳武利尤单抗治疗的转移性NSCLC患者中进行的一项大型回顾发现，PS 2患者的中位OS为6.8个月，而PS为0-1患者的中位OS为12.9个月，依然是减少一半。“这项结果和另一项试验CheckMate 817表明，尽管PS 2患者在ICI治疗中的生存结果较差，但与更健康的患者相比，并不增加药物毒性，”Stock-Martineau和团队总结道。
PS 2患者接受ICI治疗的研究
使用皮质类固醇的患者可以ICIs治疗吗？
使用皮质类固醇可能会降低程序性细胞死亡受体1 (PD-1) 或程序性细胞死亡配体1 (PD-L1) 抑制剂的抗肿瘤反应。然而，现实情况是，由于癌症相关问题或慢性阻塞性肺疾病等常见的既往疾病，肺癌患者通常需要使用皮质类固醇进行治疗。使用类固醇是否降低免疫疗法的疗效？回顾性数据表明，肿瘤医生应尽量避免将两者同时使用，尽管类固醇并不是使用ICI的绝对禁忌。
在一项纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC患者的研究中，其中近1/3患者同时接受了剂量＞10 mg泼尼松等类固醇。使用类固醇的患者的中位OS为4.3个月，不使用（或ICI治疗期间的前30天）类固醇患者的中位OS为 11个月。其他研究报告显示，与接受＜10 mg泼尼松治疗癌症无关病症的患者相比，接受≥10 mg泼尼松治疗癌症相关问题的患者的中位PFS和OS更差。“当用于癌症相关病症时，皮质类固醇的使用与较差的预后有关，”《JCO肿瘤学实践杂志》评审作者认为。
“大多数专家仍然同意避免在基线和ICI启动早期同时使用超生理剂量的类固醇，”他们总结道。
ICI治疗的患者早期使用类固醇的影响
ICI治疗已有自身免疫性疾病的患者
根据美国临床肿瘤学会的数据，接受ICI治疗的患者中，约有四分之一伴随自身免疫性疾病。对近4500名患者的评估发现，这些患者因免疫相关不良事件(irAE)住院的发生率更高，但评估所有原因导致的住院，数据并未增高。FDA还审查了22项纳入有自身免疫性疾病的NSCLC患者的ICI试验，事后分析显示，6%~16%患者的自身免疫性疾病的发作。
因此，Stock-Martineau等人得出结论，对已有自身免疫性疾病的患者，使用ICI“可能是合理的”，尤其是当这些免疫性疾病不需要大剂量类固醇处理时。
发生irAE之后，ICI重新挑战是否明智？
尽管大多数irAE为轻中度且ICI停用后消退，但ICI治疗相关irAE仍可带来风险。在一项研究中，38名NSCLC患者因irAE停药后再次接受ICI治疗。约一半患者没有出现任何irAE复发，大约1/4患者再次ICI挑战后出现过去相同的irAE。一项回顾性研究有类似的发现，在大约29%患者中，导致第一次ICI停药的irAE再次出现。
另一项研究在发生≥2级irAE后再次接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中开展，观察了第二次irAE的发生率。在这组40名患者中，约42%的患者出现相同类型的irAE，12%的患者发生不同的irAE。值得注意的是，第二次irAE并不比第一次导致停药的irAE更严重。
“总而言之，因irAE停用ICI的患者中，再次ICI治疗可能是安全和适当的，”评论作者总结道。
发生irAE患者再次ICI治疗的研究
ICI维持治疗的最佳持续时间？
《JCO肿瘤学实践杂志》的另一篇评论中，印第安纳大学布卢明顿分校Nikhil Shukla等人指出，与维持化疗不同，ICI治疗有可能在某些驱动基因阴性IV期NSCLC患者中达到持久应答甚至治愈。两项纳武利尤单抗治疗晚期NSCLC患者的试验表明，10%~20%的患者实现了长期疾病无进展。一些因irAE停用ICI的患者仍能实现长期的疾病控制——这提出了一个问题，即ICI治疗应答患者能否豁免不必要的维持治疗？
晚期NSCLC患者ICI治疗最佳持续时间的最佳证据来自CheckMate 153试验。最近发表的探索性分析比较了纳武利尤单抗1年固定治疗与持续治疗的患者结局，持续治疗组的PFS显著延长（中位PFS分别为9.4和24.7 个月）。
另一项III期NSCLC患者的研究表明，尽管早期停用帕博利珠单抗，但与接受中位15个周期治疗的患者相比，接受中位5个周期ICI治疗患者的中位OS没有显著降低。Shukla建议，“微小残留病灶 (MRD) 等新兴生物标志物有望确定哪些晚期NSCLC患者可安全地停用ICI且不会出现疾病进展。”例如，在治疗后没有检测到循环肿瘤DNA (ctDNA) 的一组NSCLC患者中，几乎所有人在治疗后3年内没有疾病进展。
“ctDNA指导的生物标志物MRD评估助力识别通过有限的检查点抑制剂治疗实现长期疾病控制的患者，尽管治疗的最佳持续时间仍是一个悬而未决的问题”Shukla总结说。
参考文献
JCO Oncol Prac. 2021;17:465-71， 472-74.
来源
Cite this: Pam Harrison. Authors Tackle ICI Use in Problematic Lung Cancer Patients - Medscape - Aug 26， 2021.
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