相关研究表明，亚裔人群中约有40-60%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生EGFR突变（EGFRm）。EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）的出现，开启了NSCLC精准治疗时代。历经多代的发展，EGFR-TKI治疗中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）在逐步提升，目前NMPA已批准多种EGFR-TKI药物上市应用于临床实践，已成为晚期EGFRm NSCLC一线治疗基石。
【肺癌年度盘点】微专辑
扫描二维码
可查看更多内容
相关研究表明，亚裔人群中约有40-60%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生EGFR突变（EGFRm）。EGFR-TKI（表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂）的出现，开启了NSCLC精准治疗时代。历经多代的发展，EGFR-TKI治疗中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）在逐步提升，目前NMPA已批准多种EGFR-TKI药物上市应用于临床实践，已成为晚期EGFRm NSCLC一线治疗基石。
汪进良教授
主任医师、博士研究生导师
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
肺部肿瘤病区主任
美国MD Anderson癌症中心访问学者
北京医学会肿瘤学分会青年专家委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专委会委员
但目前EGFR-TKI单药在一线治疗中仍面临如下挑战亟待攻克，包括三代EGFR-TKI单药疗效仍有提升空间；EGFR非经典突变患者对TKI响应不佳；L858R突变、合并脑转移或肝转移及TP53突变患者预后较差；耐药问题突出，三代EGFR-TKI一线和二线耐药机制复杂，常见如MET扩增、C797X突变等。对此，《肿瘤瞭望》特邀解放军总医院汪进良教授围绕EGFRm NSCLC的治疗现状与研究焦点展开探讨，特此整理，以飨读者。
PART 1
1L联合治疗进一步提升患者生存获益
目前，以三代EGFR-TKI为基础的一线联合治疗模式正在广泛探索中，主要包括三代EGFR-TKI与抗体药物偶联物（ADC）、化疗、局部治疗（如放疗或消融）或抗血管生成药物联合使用等。
联合化疗
FLAURA2研究：旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药治疗局部晚期/转移性EGFR突变阳性（Ex19del和/或L858R）NSCLC患者（既往未接受过晚期疾病治疗）的疗效和安全性。研究结果显示，经研究者评估与经盲态独立评审委员会（BICR）评估结果近乎一致，奥希替尼联合化疗组的mPFS均较奥希替尼单药组延长约9个月[1]。2023年ESMO ASIA会议中公布的亚洲人群队列数据显示出与全球人群一致的PFS获益趋势，且中国人群获益趋势似乎更加明显。随着OS数据成熟，奥希替尼联合化疗组观察到令人鼓舞的OS获益趋势，总体安全性可管理[2-3]。
一项阿美替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的回顾性真实世界研究结果显示，阿美替尼联合化疗组的中位PFS为30.5个月、ORR达78%、DCR达100%，展现了阿美替尼联合化疗方案或为EGFR突变晚期NSCLC潜在有效治疗策略[4]。
AENEAS 2研究：旨在评估阿美替尼联合化疗一线治疗EGFRm阳性局晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点为PFS，2024年11月27日，该项关键Ⅲ期注册试验达到了其主要终点，期待后续更多数据公布，推动其早日获批上市应用于临床实践。
联合双抗
MARIPOSA研究：旨在评估埃万妥单抗+拉泽替尼联合治疗对比奥希替尼或拉泽替尼单药一线治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性。其中，汪教授特殊介绍了拉泽替尼单药组设置的主要目的为评估联合方案中的各组分的贡献度。研究结果显示，中位随访22.0个月，研究达到主要研究终点，埃万妥单抗联合拉泽替尼相比奥希替尼有显著的PFS获益，疾病进展或死亡风险降低30%，mPFS延长7.1个月，且总体安全性可控[5]。
联合METi
FLOWERS研究：旨在评估奥希替尼单药或联合赛沃替尼一线治疗新发MET异常、EGFR突变晚期NSCLC的安全性及有效性。研究结果显示，联合组与单药组ORR分别为60.9%和90.5%，DCR分别为87%和95.2%，且联合组可观察到PFS潜在获益趋势。观察靶病灶直径之和变化，联合治疗疗效更显著且更持久，总体安全性可控可管理[6]。
PART 2
预后不佳患者人群治疗策略优化
汪教授表示，脑转移、肝转移、TP53共突变、ctDNA阳性及高肿瘤负荷等多种高危特征与EGFRm NSCLC患者预后不良相关。
脑转移
脑转移是晚期肺癌常见且致死性高的转移部位，相关研究表明，初治EGFR突变阳性患者中约16-24%患者会发生脑转移，且伴脑转移患者预后更差。
FLAURA2研究：亚组分析结果显示，中枢神经系统（CNS）转移患者，奥希替尼联合化疗组患者中位最佳颅内靶病灶大小较基线缩小了94%，奥希替尼单药组靶病灶大小较基线缩小了61%。联合化疗组mPFS提升约11个月，CR率59%[7-8]。其次，对于同样预后较差的L858R突变患者显示出一致的mPFS获益[9]。此外，在其他基线伴高危因素（伴骨转移、基线ctDNA EGFR突变阳性等）的患者中，奥希替尼联合化疗亦展现获益趋势[10]。且安全性可防可控，未出现新的安全性信号。由此可见，奥希替尼联合化疗可作为预后较差患者潜在有效治疗模式。
MARIPOSA研究：高风险特征亚组分析结果显示，对于基线伴脑转移、肝转移、合并TP53突变、基线ctDNA EGFR突变阳性的患者，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案均显示一致的PFS获益趋势[11]。
AENEAS研究：旨在对比阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变的局晚期或转移性NSCLC患者的疗效。其中，CNS疗效分析提示，cFAS集和cEFR集中，阿美替尼组均较吉非替尼组显著延长中位CNS PFS（29.0 vs 8.3个月，HR=0.319；P<0.0001），降低了进展风险。此外，cFAS集和cEFS集中，阿美替尼组均较吉非替尼组显著延长中位CNS DoR（27.7 vs 6.9个月，P<0.001）并且CNS应答与系统性应答一致[12]。
ARTISTRY研究（NCT04778800）：一项正在进行的剂量递增研究，旨在评估阿美替尼在EGFRm NSCLC伴脑/软脑膜转移患者中的疗效。在更新ARTISTRY队列1中针对脑实质转移的有效性和安全性数据显示，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性的脑实质转移NSCLC患者颅内ORR、DCR获益良好，mPFS 18.5个月。其中，接受阿美替尼110mg/d治疗发生颅内进展的患者，阿美替尼剂量增加至165 mg/d显示初步疗效，颅内进展后mPFS2 7.4个月。未见新的安全性信号，患者耐受性良好[13]。
其次，2024 WCLC会议中公布的一项高剂量阿美替尼联合鞘内化疗治疗EGFRm NSCLC伴脑膜转移研究结果显示，高剂量阿美替尼（165 mg/d）联合鞘内灌注化疗对NSCLC脑膜转移有积极的疗效，起效迅速，脑膜病变缓解期长。毒副反应可控，能显著改善ECOG PS评分，或为临床决策提供了一种可行的策略[14]。
此外，一项回顾性真实世界研究，探究了阿美替尼联合颅脑放疗一线治疗EGFR突变的脑转移NSCLC患者的疗效及安全性。研究结果显示，16例脑转移病例的CNS ORR为81.3%，未出现3级及以上的放射性脑坏死（CRN）。初步展现了EGFRm NSCLC脑转移患者一线接受阿美替尼（110mg/d）联合放疗治疗方案的安全性和有效性[15]。
PART 3
EGFR非经典突变治疗策略探索
2021年一篇发表在《自然》上的研究将EGFR突变基于EGFR突变的结构和功能分为四类，分别为经典突变型、T790M突变型、exon20ins型和PACC型突变[16]。其中，非典型突变约占比30.8%，该分类或可更好地指导EGFR突变型NSCLC患者未来的治疗和临床试验设计。
CHRYSALIS-2研究：队列C探究了埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案用于治疗非典型EGFRm NSCLC患者的安全性及有效性。结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼联合方案具有良好的抗肿瘤活性，尤其是对于未接受过治疗的患者。总体缓解率为51%，总体人群中位PFS为11.1个月，显示了埃万妥单抗+拉泽替尼可作为携带非典型EGFR突变的晚期NSCLC患者的新治疗选择的潜力。此外，对83例真实世界中的患者和CHRYSALIS-2研究队列C中49例接受埃万妥单抗+拉泽替尼一线治疗的患者进行描述性分析，结果显示，埃万妥单抗+拉泽替尼组的TTD和OS均超过现有治疗方案[17]。
FURTHER（FURMO-002）研究：旨在评估伏美替尼两种剂量水平用于TKI初治的伴EGFR PACC突变晚期NSCLC患者疗效和安全性。结果显示，在一线转移性NSCLC患者中，240 mg QD组和160 mg QD组EGFR PACC突变的ORR分别为81.8%和47.8%，经BICR确认的ORR分别63.6%和34.8%。此外，伏美替尼在CNS人群中均显示出良好的CNS抗肿瘤活性，在基线脑转移的一线患者中，实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）确定的CNS ORR为46.2%，安全性谱可接受可管理[18]。
PART 4
一线治疗耐药后解决方案
汪教授表示，尽管EGFR-TKI作为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，显著改善了患者的生存状况，但EGFR-TKI耐药仍然是一个不可避免的问题与挑战。针对EGFR-TKI耐药后患者的治疗，如何精准选择需要更多探索。
HARMONi-A研究：旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS，且各亚组PFS全面获益，总生存期亦有明显获益趋势，包括基线有脑转移的患者[19]。
TROPION-Lung01&TROPION-Lung05汇总分析：评估了ADC药物Dato-DXd在既往接受过靶向治疗和化疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Dato-DXd后线治疗的经BICR评估的cORR为42.7%，mDoR为7.0个月，DCR为86.3%。患者mPFS为5.8个月，mOS为15.6个月。奥希替尼经治患者与研究整体人群疗效数据基本相当，cORR达到44.8%。安全性层面可管可控，未发现新安全信号。由此可见，Dato-DXd或为晚期EGFR-TKIs及含铂化疗后进展的患者提供新选择[20]。
综上，汪进良教授总结道，目前，针对EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗，三代EGFR-TKI已成为其一线治疗基石，但仍面临诸多挑战。联合治疗策略在提升疗效方面探索已取得一定进展，主要体现在针对预后不佳人群的优化治疗策略及非经典突变治疗方案的不断涌现。此外，随着双抗、ADC等药物不断探索，有望建立耐药治疗新标准。未来可基于EGFR突变分型和患者特征进一步探索更加精准个体化治疗策略，为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来更多生存获益。
参考文献
[1]Pasi Jänne，et al.2023 WCLC.PL03.13.
[2]James Chih-Hsin Yang，et al.2024 ESMO Asia 630MO.
[3]2023 ESMO Asia 562P
[4]J.Xu，et al.2024 WCLC.EP.12A.22.
[5]Byoung Chul Cho，et al.ESMO 2023，LBA14
[6]Jin-Ji Yang et al.2024 WCLC PL04.10
[7]Planchard D，et al.N Engl J Med.2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[8]Pasi A Jänne，et al.J Clin Oncol.2024 Mar 1;42(7):808-820.
[9]Planchard D，et al.N Engl J Med.2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
[10]J.C.Yang，et al.WCLC 2024，MA12.03
[11]Enriqueta Felip，et al.2024 ASCO 8504
[12]Lu S，et al.Cancer Commun(Lond).2024 Jul 17.
[13]X.Zhang，et al.2024 WCLC.P1.12A.05.
[14]W.Wang，et al.2024 WCLC.EP.12A.16.
[15]S.han，et al.2024 WCLC.EP.09A.03.
[16]Robichaux et al，Nature，2021.
[17]Byoung Chul Cho et al.2024 ASCO Poster 8516
[18]Xiuning Le et al.2024 WCLC PL04.10
[19]Li Zhang et al.2024ASCO.Abstract 8508.
[20]Myung-Ju Ahn，et al.2024 ESMO Asia LBA7
京公网安备 11010502033352号