前言：2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布了多项非小细胞肺癌（NSCLC）围手术期治疗重磅研究成果，《肿瘤瞭望》特将重要研究进行回顾整理，以飨读者。

 

 

KeyNote-671研究是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在探索对于可切除的Ⅱ-Ⅲ期、初治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在含铂双药治疗基础上进一步联合针对PD-1的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗能否改善患者预后。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为单纯化疗或化疗联合帕博利珠单抗，上限接受4周期治疗。末次治疗后4~8周内接受手术，术后接受13周期安慰剂或帕博利珠单抗治疗。首次数据分析时，联合治疗组和单纯化疗组病理完全缓解（p-CR）分别为18.1%和4%，主要病理缓解（MPR）分别为30.2%和11.0%，24个月EFS率分别为62.4%和40.6%，HR=0.58；第二次期中分析时，两组36个月总生存（OS）率分别为71.3%和64.0%，HR=0.72。本研究公布了患者病理学缓解与EFS之间的相关性。研究纳入接受手术且病理标本可评估的患者。联合治疗组和单纯化疗组分别入组320例和300例患者，基线特点均衡可比且与意向治疗（ITT）人群类似。两组平均肿瘤残留率分别为29.5%和52.0%，其中残留0~5%的患者比例分别为31.9%和12.3%，残留5%~30%的患者比例分别为19.1%和14.7%，残留30%~60%的患者比例分别为31.6%和38.0%，残留＞60%的患者比例分别为17.5%和35.0%，残留比例越高，患者预后越差。4组HR值分别为0.58、0.73、0.65和0.90。

 

不同残留比例与患者预后的关系

 

研究者认为，无论患者接受的治疗手段，更高的肿瘤残留比例与更差的EFS有关。

 

 

Relatlimab是一款针对Lag-3的单克隆抗体，本研究旨在探索对于可切除NSCLC患者，在纳武利尤单抗的基础上进一步联合Relatlimab是否能改善患者疗效。研究纳入Ⅰ-Ⅲ期初治、组织病理学确认的NSCLC患者，按1:1:1的比例随机分为三个队列：队列1给予2周期纳武利尤单抗240 mg；队列2给予2周期纳武利尤单抗240 mg，联合Relatlimab 80 mg；队列3给予纳武利尤单抗240 mg，联合Relatlimab 240 mg，三组的样本量均为30例。两周期治疗后，患者接受手术，术后接受标准治疗。队列1和队列2，PD-L1≥50%的患者占比分别为33.3%和23.3%。MPR分别为26.7%和33.3%，p-CR分别为13.3%和18.5%，淋巴结降期率分别为28.6%和66.7%。队列1，Ib、IIa、IIb和IIIa期患者MPR分别为12.5%、25.0%、50.0%和12.5%，2年无病生存（DFS）率和OS率分别为75.3%和92.3%；队列2，4种分期的MPR分别为66.7%、0%、11.1%和22.2%。2年DFS率和OS率分别为69.1%和88.6%。

 

两组患者的MPR

 

这项更新后的研究数据确认了纳武利尤单抗联合Relatlimab新辅助治疗的可行性，2年OS和DFS的数据令人鼓舞。

 

 

伊沃西单抗是一款针对PD-1和VEGF的双特异性抗体，本研究旨在探索该药新辅助治疗NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入组织病理学确认的Ⅱ-Ⅲ期可切除、驱动基因突变阴性的NSCLC患者，符合入组标准的患者接受伊沃西单抗20 mg/kg，每三周一次(队列1)或伊沃西单抗20 mg/kg或30 mg/kg联合化疗，每三周一次(队列2)。患者接受3~4周期治疗后，末次治疗4~6周内接受手术治疗，术后接受16周期伊沃西单抗维持治疗。

 

依沃西单抗单药组和联合治疗组分别有10例和39例患者接受R0切除，p-CR分别为30.0%和43.6%，MPR分别为60.0%和71.8%。在队列2中，PD-L1＜1%和＞1%的患者，p-CR分别为22.2%和50.0%，MPR分别为66.7%和71.4%，接受20 mg/kg和30 mg/kg药物治疗的患者，p-CR分别为40.0%和47.4%，MPR分别为70.0%和73.7%。队列1和队列2的中位随访时间分别为17.6个月和8.9个月，中位EFS均未达到，12个月EFS率分别为81.8%和80.3%，两组客观缓解率（ORR）分别为81.8%和81.6%，疾病控制率（DCR）分别为90.9%和95.9%。3级不良反应发生率分别为36.4%和32.7%，严重不良反应发生率分别为18.2%和2.0%，因不良反应而导致手术取消的患者均为0%，3级以上免疫相关不良反应发生率分别为36.4%和2.0%。

 

两组的病理学缓解

 

围手术期伊沃西单抗单药或联合化疗治疗可切除NSCLC患者展示了较高的p-CR和MPR，安全性可管理。

 

 

化疗联合免疫新辅助治疗是可切除NSCLC患者的标准治疗手段，这一单臂临床研究旨在探索在此基础上进一步联合放疗能否改善患者预后，其主要研究终点MPR在前期数据报道中为63%，满足预先的假设，p-CR为23%。本研究报道了其关键次要终点，包括无进展生存期（PFS）、OS和安全性的数据。

 

研究纳入可手术切除的III期N2 NSCLC患者，符合入组标准的患者接受培美曲赛40 mg/m2，第1/8/15/22/29天给药，卡铂AUC＝2，放疗总剂量为50Gy，度伐利尤单抗1500 mg，第1/29天给药，随后患者接受手术，术后给予度伐利尤单抗1年的维持治疗，主要研究终点MPR为63%，p-CR为23%。

 

研究共纳入30例患者，分期为IIIa和IIIb的患者占比分别为70%和30%，鳞癌和非鳞癌患者占比分别为37%和63%，携带EGFR驱动基因突变的患者占比为20%，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者占比分别为33%、37%和30%。ITT人群中两年PFS率为43%，中位PFS为15.0个月，2年OS率为76%，中位OS未达到。因不良反应而导致治疗终止的患者占比为10%，严重不良反应发生率36%，3级以上不良反应发生率为48%。

 

病理缓解与患者EFS及OS的关系

 

 

AEGEAN研究是一项随机、安慰剂对照的III期临床研究，旨在探索对于可切除NSCLC患者，在化疗的基础上，进一步联合针对PD-L1的免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗新辅助治疗及术后辅助治疗的疗效及安全性。研究纳入可切除的IIa-IIIb期NSCLC患者，体力状态（PS）评分0~1分，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为含铂双药化疗或在此基础上联合度伐利尤单抗治疗，4周期后接受手术治疗，术后接受度伐利尤单抗或安慰剂维持治疗。研究共进行两次期中分析，第一次期中分析时，p-CR有13个百分点的提高，EFS的HR=0.68。本研究旨在公布其长期随访数据。

 

更新后的联合治疗组和单纯化疗组的EFS分别为未达到和30.0个月，HR=0.69，鳞癌和非鳞癌患者HR分别为0.70和0.73，疾病分期为II期、IIIa期和IIIb期的患者，HR分别为0.82、0.60和0.81，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者，HR分别为0.69、0.73和0.71。接受顺铂和卡铂治疗的患者，HR分别为0.58和0.75，接受术后辅助治疗和未接受术后辅助治疗的患者，HR分别为0.62和0.83，达到p-CR和未达到p-CR的患者，两组HR分别为0.73和0.81。两组中位DFS均为未达到，HR=0.66，P＝0.0137，两组中位OS分别为未达到和53.2个月，HR=0.89，肺癌特异性生存时间均为未达到，HR=0.70，两组3级及以上不良反应发生率分别为43.6%和43.2%，分别导致了12.7%和6.3%的患者治疗终止，以及1.7%和1.0%的患者手术取消。

 

更新后的EFS数据

 

更新后的数据证实了度伐利尤单抗在围手术期治疗中给患者带来EFS的获益，并提高了DFS，安全性可管理，没有新的安全性信号出现。

 

 

ALINA研究是一项随机对照临床研究，旨在探索术后分期为Ib-IIIa期ALK融合阳性NSCLC患者，给予阿来替尼或含铂双药治疗的疗效及安全性。主要研究终点为DFS。数据公布时，ITT人群的HR=0.24，中枢神经系统（CNS）DFS的HR为0.22，两组3级以上不良反应发生率分别为30%和31%，中位治疗持续时间分别为23.9个月和2.1个月，因不良反应而导致剂量降低的患者占比分别为26%和10%。较常见的3级以上不良反应包括肝功能损伤4.7%，磷酸肌酸激酶升高6.3%及肾功能损伤0.8%。

 

阿来替尼的不良反应