编者按：2025年4月18日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的“2025 CSCO指南会”在济南拉开帷幕。大会首日的胃癌专场上，众多专家学者围绕2025版《CSCO胃癌诊疗指南》的更新要点进行讨论，其中胃癌HER2表达的定义，以及德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）等新型抗体药物偶联物（ADC）被推荐为晚期HER2高表达胃癌三线治疗的优选方案等，引起了与会专家的热烈讨论。《肿瘤瞭望》有幸采访该指南的编写组长之一、北京大学肿瘤医院沈琳教授解读新版《CSCO胃癌诊疗指南》，共同见证新型ADC对当前及未来胃癌系统治疗格局的深刻影响。

 

沈琳教授：今年的《CSCO胃癌诊疗指南》在病理精细化诊断方面进行了重大调整，以适应胃癌的精准治疗需求。随着胃癌抗HER2治疗的演变，从最初的HER2单克隆抗体发展到现今的HER2 ADC药物，临床诊断和治疗需求已经发生了显著变化。

 

因此，新版《CSCO胃癌诊疗指南》不再简单地将胃癌患者区分为HER2阳性或阴性，而是进一步细分为HER2高表达、中表达、低表达和阴性四个层次（表1）。与此同时，指南还增加了其他靶向点的检测，例如错配修复蛋白（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）状态的检测，这类患者可能需要免疫治疗而非传统化疗；此外，指南还纳入了PD-L1表达、Claudin 18.2表达等检测，这些生物标志物对指导不同药物的选择具有重要意义。

 

表1.2025版《CSCO胃癌诊疗指南》对胃癌HER2表达的定义

 

为了适应未来不同药物在不同患者群体的应用，指南在胃癌HER2表达强度上进行了更加细致的区分，不再简单地以阳性或阴性来定义，而是要求报告具体的免疫组化强度。此外，还考虑了一些目前尚未广泛应用于临床的检测，如EBV（Epstein-Barr病毒）感染检测、MET扩增和FGFR-2b检测等，这些检测与肿瘤特征和预后相关，并可能影响治疗选择，包括免疫治疗和其他靶向治疗。这些改变体现了我们在精准治疗过程中对精准诊断的需求越来越大，也将进一步推动胃癌的精准治疗升级和普及。

 

沈琳教授：如前所述，胃癌HER2病理诊断越来越精细化，而抗HER2治疗也越来越丰富。以往我们只有曲妥珠单抗这一种抗HER2治疗，经历十余年的新型药物研发的反复失败，如今HER2 ADC终于走进国内外胃癌的临床实践，彻底改变了晚期胃癌的三线治疗格局。

 

德曲妥珠单抗在胃癌领域带来的研究突破，最早可追溯到2020年ASCO大会报道的II期DESTINY-Gastric01研究，针对接受过≥2线治疗的HER2高表达（IHC 3+，或IHC 2+且FISH+）患者，相较于医生选择的化疗，德曲妥珠单抗无论在客观缓解率（ORR：51%vs.14%，P<0.001）还是总生存期（OS：12.5 vs.8.4个月；HR 0.59，95%CI：0.39~0.88，P=0.01）方面，均有显著改善[1]。尽管当时中国没有加入全球多中心临床试验，但我们后续也开展了中国人群的DESTINY-Gastric06研究[2]，结果德曲妥珠单抗同样取得了非常好的治疗效果。基于该研究，2024年8月中国NMPA已经批准德曲妥珠单抗用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性（IHC 3+，或IHC 2+且FISH+）成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

 

从全球多中心研究，到中国人群取得一致的阳性结果，均证实了德曲妥珠单抗在经治HER2高表达胃癌患者中的疗效和安全性。因此，新版《CSCO胃癌诊疗指南》将德曲妥珠单抗作为HER2高表达患者三线治疗的I级推荐。

 

表2.2025版《CSCO胃癌诊疗指南》对HER2表达胃癌三线及三线以上治疗的推荐

注：*既往未用过免疫检查点抑制剂

 

ADC还有更加广阔的应用前景，此类药物应用于HER2中低表达胃癌中的研究正在开展中。由于HER2中低表达患者的数量在全球许多地区并不多见，而我国胃癌患者基数庞大，开展此类研究具有较大的优势。此外，此类药物的应用绝不仅限于三线治疗，而将向前拓展至二线和一线治疗。近期已经报道德曲妥珠单抗用于二线治疗HER2高表达胃癌患者的DESTINY-Gastric04研究取得了主要终点OS的统计学阳性结果，未来有望进一步改变临床实践，树立新的二线治疗标准。相信在更加明确的胃癌HER2表达定义下，我们会开展更多不同应用场景的临床研究，针对不同人群采取不同的治疗策略，从而使临床医生拥有更加精准的治疗工具，使患者拥有更加优化的治疗选择。

 

沈琳教授：在胃癌患者中，HER2高表达约占12%~23%，如果加上HER2中低表达，大约有40%~45%为HER2表达的胃癌[3-4]，这个人群的新型药物治疗研究非常活跃。目前，我们已在HER2高表达患者中观察到靶免联合治疗的积极效果。ADC类药物在一线治疗中的研究热度持续高涨，不仅包括单靶点的HER2 ADC，双抗类的ADC也在如火如荼地开展中，我们对此充满期待。此外，我们将抗HER2的靶向治疗与免疫治疗相结合，在国际知名的《JAMA Oncology》即将发表的研究成果，发现与单纯的抗HER2治疗相比，靶免联合的疗效提升了数倍，有相当一部分的患者可达到完全缓解（CR），即病灶完全消失。除了靶向和免疫治疗外，未来可能会有抗HER2的核素偶联药物（RDC）以及细胞免疫治疗的涌现。

 

在KEYNOTE-811研究结果公布后，我们进行了一些转化研究，发现PD-L1高或低表达患者的免疫环境有所不同[5]。我们在临床研究和实践中发现，HER2中表达、低表达及阴性患者的免疫微环境也存在差异。对于HER2阳性患者而言，其在免疫环境中的相互作用应起到主要作用。即便如此，在特定人群中，某些标志物的高低表达或阳性和阴性表达仍然表现出差异化特征，这种差异化特征对未来抗HER2治疗的影响尚不明确，但发现这种现象将有助于我们找到相应的治疗方法。

 

抗HER2治疗在胃癌治疗中具有里程碑意义，对胃癌的精准治疗起到了引领和示范作用。在此过程中，这些新型抗HER2治疗药物不仅通过高质量的临床试验为患者提供了更好的治疗手段，其相关的转化研究也促使我们进一步认识胃癌的异质性和免疫特征等，为未来新药的探索和临床研究设计提供重要依据。

 

▌参考文献：

 

[1]Shitara K，Bang YJ，Iwasa S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020;382(25):2419-2430.doi:10.1056/NEJMoa2004413

 

[2]Shen L，Chen P，Lu J，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial.2023 ESMO Asia.172P.

 

[3]Nakayama I，Takahari D，Chin K，et al.Incidence，clinicopathological features，and clinical outcomes of low HER2 expressed，inoperable，advanced，or recurrent gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma.ESMO Open.2023 Aug;8(4):101582.

 

[4]王风华.《CSCO胃癌诊疗指南》靶向治疗更新.2025年CSCO指南大会.

 

[5]Chen Y，Jia K，Chong X，et al.Implications of PD-L1 expression on the immune microenvironment in HER2-positive gastric cancer.Mol Cancer.2024;23(1):169.Published 2024 Aug 20.doi:10.1186/s12943-024-02085-w