编者按：前列腺癌是全球男性发病率最高的恶性肿瘤之一，局限期患者可通过根治性切除或根治性放疗达到治愈，但有部分患者可发生生化复发，挽救性放疗是此类患者的首选治疗。近年来，新一代雄激素受体抑制剂（ARI）已经从晚期前列腺癌领域拓展至生化复发阶段的患者，但不同临床试验所采取的疗效评价终点有所差异，所获结果并不一致。在12月6日至8日举行的第十四届上海泌尿肿瘤学术大会暨中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）年会上，中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授带来了《前列腺癌生化复发更应该重视无转移生存vs无治疗生存》的精彩报告，现整理如下。

 

 

前列腺癌生化复发（BCR）是根治性治疗后发生PSA升高，而缺乏影像学转移证据的阶段。BCR是局部复发和远处转移的“前兆”，增加前列腺癌相关死亡率。在局部治疗后中位20月，53%的患者会发生BCR^[1]。目前不同指南对BCR的定义有所差异。NCCN指南定义为根治性治疗后：PSA没有降至不可检测水平；或PSA降低至不可检测水平，但连续两次或以上升高至可测量水平；或由于PSA代谢或残余良性组织，导致持续低水平的PSA检测出^[2]。EAU指南则定义为：根治术后4-8周PSA在可测范围内，PSA降低至不可检测水平后再次升高到0.4 ng/ml；对于放疗患者BCR则是PSA升高超过最低值＞2 ng/ml^[3]。

 

△前列腺癌BCR疾病的演进过程

 

在治疗方面，挽救性放疗仍是国内外指南推荐的BCR首选治疗。近年来新型内分泌治疗（NHT）提供了新的选择。根据EAU和NCCN指南^[4-5]，当患者符合以下高危标准可以选择恩扎卢胺±亮丙瑞林：通过CT、MRI或骨扫描确定为M0；前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）≤9个月；放疗（RT）后前列腺特异性抗原（PSA）最低值≥2 ng/mL，或者在根治性前列腺切除术（RP）后（无论是否进行术后放疗）PSA最低值≥1 ng/mL；不适合接受盆腔定向治疗的患者。2024年CSCO前列腺癌指南针对BCR患者也给予ADT＋恩扎卢胺的II级推荐^[6]。

 

该推荐主要基于3期EMBARK研究^[7]的积极结果。在纳入的1068例BCR高危患者（RP术后PSA≥1 ng/m，初次放疗后PSA最低值≥2 ng/mL，PSADT≤9个月）中，恩扎卢胺＋ADT可相较于单独ADT显著改善无转移生存期（MFS）（HR 0.42，95%CI：0.31～0.61；P<0.0001）；恩扎卢胺单药相较于ADT也有改善（HR 0.63，95%CI：0.46～0.87，P=0.005）。在次要终点总生存期（OS）方面，联合组（HR 0.59，95%CI：0.38～0.91，P=0.02）和恩扎卢胺单药组相较于ADT（HR 0.78，95%CI：0.52～1.17，P=0.23）有不同程度改善。此外，恩扎卢胺＋ADT相较于ADC可延缓远处转移时间（HR 0.44，95%CI：0.28～0.69，P=0.0002）、至首次抗肿瘤治疗时间（HR 0.36，95%CI：0.26～0.49；P<0.0001）、至去势抵抗时间（HR 0.09，95%CI：0.05～0.16，P<0.0001）、至症状恶化时间（HR 0.55，95%CI：0.43～0.70，P<0.0001）。EMBARK研究探讨了停药策略，即治疗36周达到PSA＜0.2 ng/mL时可停药，今年ASCO报道的患者报告结局（PRO）数据显示，暂停治疗后的患者在疼痛、体能、性生活等多种症状均没有发生明显恶化^[8]。

 

PRESTO研究是探索阿帕他胺+ADT治疗BCR高危患者的3期研究，主要针对BCR伴PSA>0.5ng/ml的患者。当该研究的主要终点是PSA无进展生存期（PSA-PFS），而将MFS等作为次要终点。研究结果显示，较单独ADT，阿帕他胺＋ADT（24.9 vs 20.3个月，HR 0.52，95%CI：0.35～0.77，P=0.00047）、阿帕他胺＋ADT＋阿比特龙/泼尼松龙（26.0 vs 20.0个月；HR 0.48，95%CI：0.32～0.71，P=0.00008）的PSA-PFS均有延长^[9]。今年ASCO报道的PRO数据显示，在任何HRQoL指标中，强化雄激素受体阻断治疗（B组，C组）与ADT单药治疗（A组）之间均未报告统计学显著的平均差异，所有HRQoL指标的组间数值差异均低于已发表的具有临床意义的最小差异阈值^[10]。

 

BCR阶段患者一般状况好，对生活质量维持的需求高。因此，在关注疗效的同时应重视生活质量相关结局。EMBARK、PRESTO两项研究QoL分析，证实了新型内分泌治疗在BCR阶段可维持生活质量，改善患者结局。

 

 

美国FDA临床试验指导原则中将抗肿瘤药物临床试验终点分为以下四类：总生存期（Overall Survival）、肿瘤评估的终点（Endpoints Based on Tumor）、症状评估的终点（Endpoints Involving Symptom）、生物标志物（Biomarkers）。其中，患者可直接获益的终点通常是OS（即生命延长）和症状评估终点（如QoL、症状、行动能力等生活质量改善）。

 

替代终点（Surrogate Endpoint）是通过临床指标预测临床结果和患者获益的终点，替代终点是不能直接测量临床研究中患者获益的终点。抗肿瘤治疗研究的替代终点包括无进展生存期（PFS）、至进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）等。

 

早期肿瘤辅助治疗的研究终点通常为无疾病生存期（DFS）。对于BCR这种处于转移“前兆”阶段的前列腺癌，应该采用什么样的临床研究终点？显然观察OS终点并不现实，因为BCR高危（PSADT 3—9个月）患者的中位OS可达16年。在上述研究中，PRESTO研究将PSA-PFS（即无生化复发PFS，bPFS）、EMBARK研究将MFS分别作为主要终点。此外，癌症特异性死亡率、PSA50（PSA降低50%）、TFS（无治疗时间）等指标也是前列腺癌领域的常见评价终点。

 

2017年发表于JCP的荟萃分析^[11]显示，MFS是临床上局限性前列腺癌OS的有力替代终点指标，二者具有较好相关性，替代阈值效应（STE）分析显示，当HR＞0.72时，OS是首选的主要终点；但HR＜0.70时，MFS是首选的主要终点。2018年NEJM发表Beaver JA.等人的文章^[12]，介绍了MFS作为前列腺癌的临床试验疗效评估终点，从FDA的视角接受这个终点作为新的评估标准。文中提到“FDA批准了阿帕他胺用于治疗nmCRPC”是FDA首次使用MFS作为主要终点来评估抗肿瘤药物并批准其上市。

 

△在使用MFS HRs和检验替代阈值效应（STE；实线）或使用加权线性回归预测的OS HRs（虚线）的研究设计中，所需的总研究持续时间^[12]

 

2019年发表于JCO的一项汇总分析^[13]，则探讨了TFS作为免疫检查点抑制剂（ICIs）的新结局指标。尽管PFS和OS的评估指导了药物监管部门的批准和临床决策，但这些传统终点可能不能全面评估ICIs的疗效。停止ICIs治疗的患者可能获得持久的缓解或疾病控制期，而不需要随后的系统治疗。因此亟需新的评估指标，进一步精准评估ICIs的抗肿瘤活性及药物毒性。在汇总CheckMate 067/069的入组患者发现，Ipi、Nivo、Nivo＋Ipi三组患者OS依次延长（21.4、24.9、25.7个月），TFS与之表现一致，Ipi、Nivo、Nivo＋Ipi三组患者依次延长。

 

△ICIs单药或联合治疗的TFS^[13]

 

 

BCR是前列腺癌发生局部复发和远处转移的“前兆”，在此早期阶段，应及时通过局部和全身治疗降低复发或转移风险。BCR患者预后较好，但是高危患者有较高的复发转移风险，ADT＋NHT强化内分泌治疗有助于延长此类患者MFS和bPFS，目前已有3期EMBARK研究改变了国内外指南，该研究采用MFS作为主要终点，MFS已经被FDA作为评估局限期前列腺癌疗效获益OS的替代终点。此外，也有研究显示TFS在ICIs治疗中与OS有较好的一致性，是潜在的替代终点。前列腺癌尤其是预后较好的局限期前列腺癌患者，其治疗获益需把握好生存和治疗代价之间的平衡。TFS等以患者为中心的治疗终点正在得到关注和重视。

 

参考文献：

 

[1]Jambor I，Falagario U，Ratnani P，et al.Prediction of biochemical recurrence in prostate cancer patients who underwent prostatectomy using routine clinical prostate multiparametric MRI and decipher genomic score.J Magn Reson Imaging.2020;51(4):1075-1085.doi:10.1002/jmri.26928

 

[2]Van den Broeck T，van den Bergh RCN，Briers E，et al.Biochemical Recurrence in Prostate Cancer:The European Association of Urology Prostate Cancer Guidelines Panel Recommendations.Eur Urol Focus.2020;6(2):231-234.doi:10.1016/j.euf.2019.06.004

 

[3]Schaeffer EM，Srinivas S，Adra N，et al.Prostate Cancer，Version 4.2023，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw.2023;21(10):1067-1096.doi:10.6004/jnccn.2023.0050

 

[4]EAU Guidelines on Prostate Cancer（2024）

 

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Prostate Cancer，Version 1.2025

 

[6]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南（2024）.人民卫生出版社

 

[7]Freedland SJ，de Almeida Luz M，De Giorgi U，et al.Improved Outcomes with Enzalutamide in Biochemically Recurrent Prostate Cancer.N Engl J Med.2023;389(16):1453-1465.doi:10.1056/NEJMoa2303974

 

[8]Freedland SJ，et al.EMBARK post hoc analysis of impact of treatment suspension(TxS)on health-related quality of life(HRQoL).ASCO 2024;abstract 5005

 

[9]Aggarwal R，Heller G，Hillman DW，et al.PRESTO:A Phase III，Open-Label Study of Intensification of Androgen Blockade in Patients With High-Risk Biochemically Relapsed Castration-Sensitive Prostate Cancer(AFT-19).J Clin Oncol.2024;42(10):1114-1123.doi:10.1200/JCO.23.01157

 

[10]Ronald C.Chen，et al.Health-related quality of life(HRQOL)results from PRESTO(AFT-19)，a phase 3 randomized trial of intensification of androgen blockade in patients with high-risk biochemically relapsed castration sensitive prostate cancer.ASCO 2024;abstract 5006

 

[11]Xie W，Regan MM，Buyse M，et al.Metastasis-Free Survival Is a Strong Surrogate of Overall Survival in Localized Prostate Cancer.J Clin Oncol.2017;35(27):3097-3104.doi:10.1200/JCO.2017.73.9987

 

[12]Beaver JA，Kluetz PG，Pazdur R.Metastasis-free Survival-A New End Point in Prostate Cancer Trials.N Engl J Med.2018;378(26):2458-2460.

 

[13]Regan MM，et al.Treatment-Free Survival:A Novel Outcome Measure of the Effects of Immune Checkpoint Inhibition-A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma.J Clin Oncol.2019;37(35):3350-3358.