在备受瞩目的2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，众多关于乳腺癌治疗的最新研究成果得以展现。本次大会上，WSG研究组公布的WSG ADAPT-HR+/HER2-早期乳腺癌化疗人群长期生存数据令人瞩目（摘要号：GS3-04），研究通过综合考虑临床病理、基因检测及内分泌应答等因素，为HR+/HER2-者复发风险的精准分层提供了新思路。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该研究进行介绍和点评。
编者按：在备受瞩目的2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，众多关于乳腺癌治疗的最新研究成果得以展现。本次大会上，WSG研究组公布的WSG ADAPT-HR+/HER2-早期乳腺癌化疗人群长期生存数据令人瞩目（摘要号：GS3-04），研究通过综合考虑临床病理、基因检测及内分泌应答等因素，为HR+/HER2-者复发风险的精准分层提供了新思路。肿瘤瞭望特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授对该研究进行介绍和点评。
研究题目
根据内分泌治疗（ET）应答分析的（新）辅助nab-PAC qw vs.sb-PAC q2w，序贯EC q2w治疗基因或临床高危的HR+/HER2-早期乳腺癌：WSG ADAPT-HR+/HER2-化疗试验的最终生存结果
研究简介
研究背景
在高危激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）早期乳腺癌（EBC）的新辅助治疗试验中，纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab-PAC）相比于溶剂型紫杉醇（sb-PAC）显示出良好的疗效。然而，HR+/HER2-EBC的最佳化疗方案及pCR对生存的影响尚不明确。在WSG ADAPT-HR+/HER2-化疗试验中，我们观察到新辅助治疗队列的病理完全缓解（pCR）率显著较高。在这里，我们报告了ADAPT-HR+/HER2-试验化疗部分的最终生存结果，该试验采用临床风险或Oncotype DX复发评分（RS）和内分泌治疗（ET）应答（在2-4周的标准ET诱导后，根据内分泌治疗后的Ki-67情况）进行治疗分层。
研究方法
在WSG-ADAPT试验（NCT01779206）中，高危HR+/HER2-EBC患者被随机分配接受（新）辅助治疗4×sb-PAC 175 mg/m2q2w或8×nab-PAC 125 mg/m2qw，序贯4×EC（90 mg/m2/600 mg）q2w。
化疗试验纳入标准：（i）c/pN0-1、RS 12-25、ET后Ki67＞10%；（ii）RS＞25的cN0-1；cN2-3或G3、基线Ki67＞40%、肿瘤大小＞1 cm的患者被允许纳入，不进行RS和/或ET应答检测。本试验需要2242例患者在发生317起侵袭性事件或完成5年随访后，在iDFS方面检验8×nab-PAC qw vs.4×sb-PAC q2w的优效性。
研究结果
2233例患者被随机分组（1129/1104），中位年龄为51.0/51.0岁，临床（接受新辅助化疗的患者）或病理N2-3状态为19.5%vs.18.3%，RS＞25发生于48.2%vs.50.7%的患者，G3肿瘤占比为56.1%vs.57.5%；在每个治疗组中，ET应答者为22%。
生存结果
与sb-PAC组相比，nab-PAC组有更好的5y-iDFS趋势（85.7%vs.82.9%）（P=0.054）（主要终点）。nab-PAC组DFS（5y 84.9%vs.81.7%，P=0.035）和RFS（5y 86.9%vs.84.0%，P=0.041）显著更优。
有趣的是，预先计划的亚组分析显示，在RS≤25的患者中nab-PAC更优，这类患者主要对ET无应答（5y-iDFS nab-PAC 89.5%vs.sb-PAC 84.5%，P=0.011），但RS＞25患者没有获益（5y 82.9%vs.82.7%）。目前的分析显示，nab-PAC组在dDFS（5y 87.1%vs.84.8%，P=0.13）和OS（5y 94.0%vs.92.9%，P=0.387）方面没有显著获益。到目前为止未观察到任何新的安全信号。
研究结论
WSG ADAPT-HR+/HER2-是目前为止在根据RS和内分泌应答选择的患者中比较两种基于紫杉类药物剂量密集方案的最大的前瞻性研究。nab-PAC似乎优于sb-PAC，特别是在内分泌无应答的肿瘤患者中。这些结果将有助于进一步优化高危HR+/HER2-EBC不同预后亚组的化疗方案。
王嘉教授点评
对于高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者治疗策略优化这一课题，目前尚未明确的有：1、如何定义“高复发风险”，从逻辑角度出发，所谓分子分型特异性复发风险分层应不仅包含临床病理因素，还应综合基因层面因素甚至药物敏感性反应因素，即“内外兼修、动静结合”；2、这类患者中究竟携带哪种特质的亚群最终还是获益于化疗，最佳的化疗药物、方案又是什么；3、对于这部分获益于化疗的亚群，若采用新辅助化疗，所得到的pCR率是否能反映远期生存；4、如何理解强化的内分泌治疗方案，例如CDK4/6抑制剂等靶向药物的联合方案替代化疗的可能性。
2023-2024年是WSG-ADAPT系列伞型研究收获生存数据的时节。ADAPT TP、TPII、HER2+/HR-、HR+/HER2-（
点击此处查看内容）分别公布了长期生存的数据，为开辟特殊人群豁免化疗先河提供了最重要的循证。2024年收官之作SABCS大会上，WSG研究组带来临床高危的HR+/HER2-早期乳腺癌接受化疗人群组长期生存的数据。该研究中我们需要领会的重要设计特点包括：
1、入组人群。包含三部分：一是临床病理中低危且基因检测中危而内分泌治疗不敏感者；二是临床病理中低危且基因检测高危者；三是临床病理极高危者，这类患者不考虑基因检测和内分泌敏感性。
2、治疗药物的选择。试验组与对照组都采用剂量密集型方案，都序贯了蒽环类且持续密集型给药模式，都为紫杉类药物，不同的是比较单周白紫与双周溶剂型紫杉的差别。
3、研究观察终点设置在五年生存上。
需要反复品味的重要研究结果：1、不论年龄与否，同时满足N0-1和RS<25的患者在未接受化疗的情况下具有良好的预后（5年dDFS>96%）。2、“动态Ki67变化”这一反映“内分泌应答”的指标是“独立的”预后因子。3、高RS评分（＞25）者pCR高，甚至无内分泌应答且高RS评分者pCR更高。4、既然必须化疗，总人群中含蒽环紫杉的密集型方案都可以得到较好的5年生存，且白蛋白结合性紫杉与溶剂型紫杉疗效与安全性上不分伯仲；亚组分析看到白蛋白紫杉醇在内分泌不敏感人群更优。
综上，从这次公布的最新数据，不难观察到，未来对HR+/HER2-人群风险分层的方法应该会改变，革新的方法应该是在临床病理因子基础上综合基因检测评分和内分泌应答两因素；短期内分泌应答观察结果应该成为HR+/HER2-亚群常规需要得到的重要生存替代指标；对那些携带高复发风险的HR+/HER2-患者，若必须接受化疗，密集的蒽环紫杉大套餐仍为延长生命保驾护航的重要利器。究竟化疗能否被强化内分泌治疗（传统内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂）所取代，ADAPTcycle的结果将会给出答案。
王嘉教授
主任医师、教授、硕导
医学博士、博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌学会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
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