在膀胱癌诊疗领域，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗策略正迎来重大变革。随着新型免疫疗法和精准医疗技术的发展，NMIBC的治疗选择日益丰富，但同时也面临着疗效评估、个体化治疗选择等诸多挑战。在2025浦江泌尿肿瘤学术大会上，北京大学第一医院何志嵩教授深入探讨了NMIBC治疗领域的最新进展与现存挑战。《泌尿时讯》特邀何教授就NMIBC治疗模式、卡介苗治疗失败后的策略选择以及免疫治疗等前沿话题进行专访。何教授从临床实践出发，系统分析了当前治疗模式的局限性，并展望了未来治疗方向，为临床医生提供了有益的诊疗思路。
编者按：在膀胱癌诊疗领域，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗策略正迎来重大变革。随着新型免疫疗法和精准医疗技术的发展，NMIBC的治疗选择日益丰富，但同时也面临着疗效评估、个体化治疗选择等诸多挑战。在2025浦江泌尿肿瘤学术大会上，北京大学第一医院何志嵩教授深入探讨了NMIBC治疗领域的最新进展与现存挑战。《泌尿时讯》特邀何教授就NMIBC治疗模式、卡介苗治疗失败后的策略选择以及免疫治疗等前沿话题进行专访。何教授从临床实践出发，系统分析了当前治疗模式的局限性，并展望了未来治疗方向，为临床医生提供了有益的诊疗思路。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您在大会主会场带来了以“NMIBC治疗的困惑与进展”为题的学术报告。首先能否介绍一下当前NMIBC的主要治疗模式及其局限性？
何志嵩教授：关于本次报告的题目，我特意从NMIBC治疗的“困惑与进展”调整为“进展与困惑”，这是因为在NMIBC领域确实存在着更多的困惑需要探讨。初诊膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和局部进展期膀胱癌，其中NMIBC占比达70%。这类肿瘤的特点是术后复发率和进展率较高。
按照传统治疗标准，通常先进行膀胱灌注化疗，随后采用卡介苗（BCG）灌注。如果BCG治疗失败，后续治疗选择非常有限，患者往往只能选择根治性膀胱全切术。然而，对于十年进展风险仅为20%左右的患者群体，实施膀胱全切术会给患者生活带来极大不便，且手术创伤较大。这实际上是一个巨大的临床未满足需求。
过去五年间，美国FDA连续批准了三种用于BCG治疗失败NMIBC患者的膀胱灌注药物。这些治疗方案各不相同：既有单纯膀胱灌注，也有膀胱灌注联合BCG，还包括全身用药。具体包括基于腺病毒载体的基因疗法nadofaragene firadenovec（重组干扰素α2b基因疗法）、N-803（IL-15超激动剂联合BCG）以及帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）全身应用。这三种药物都是基于多中心III期非对照研究获得临床验证，研究结果显示患者相比传统化疗均有获益，因此获得FDA快速审批。这种快速审批正是基于临床上巨大的未满足需求。
目前还有更多治疗方案正在研究中，包括溶瘤病毒、新型膀胱灌注药物、创新免疫治疗、非病毒转染制剂以及药械合一产品。例如，临床上常用的吉西他滨化疗药灌注，现在有研究采用特殊器械使吉西他滨在膀胱内持续释放，维持长期药物浓度。这么多临床研究的存在，正说明未来治疗选择的多样性。但究竟哪种方案能够脱颖而出，获得最佳结果并通过监管审批进入临床，仍需时间验证。
此外，现有研究都是单臂非对照试验，因为此前无法设立对照组。但现在FDA已批准三种药物，后续研究是否需要设立对照组？一旦设立对照，研究难度将显著增加。
第三点困惑在于疗效评价标准：对于NMIBC膀胱灌注治疗，应该采用完全缓解率（CR）、无病生存率（DFS）、无复发生存期（RFS）还是总生存期（OS）作为主要终点？在临床试验设计中这都是需要思考的问题。美国FDA在2018年和2022年分别发布了相关指南，但这些指南能否被我国监管机构认可和采纳，仍存在疑问。
综上所述，NMIBC领域确实有进展，但困惑更多。这些困惑需要国内同行团结协作，共同设计高质量的临床研究，寻找这些临床问题的答案，最终使国内广大NMIBC患者获益。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：NMIBC确实存在进展，但困惑同样不少。针对BCG治疗失败患者的选择一直是临床难题。近年来免疫治疗等新兴策略不断探索，您认为哪些方案最具潜力？如何基于现有证据优化治疗策略？
何志嵩教授：这是一个非常宏大的问题。正如前面提到的，现有研究涉及完全不同的作用机制，既有单药也有联合方案，既有局部膀胱灌注也有全身用药，甚至还有局部加全身的多种组合方式。那么哪种方案能让患者最大获益？
从已获批的三种方案来看，虽然缺乏头对头比较，但IL-15超激动剂联合BCG似乎获益最明显。这提示我们未来可能需要走联合治疗路线。
在传统治疗中，我们也看到一些探索性研究，如不同药物组合、序贯化疗联合BCG灌注、不同化疗药联合灌注等都取得了一定效果。从这个角度来说，肿瘤全身治疗强调不同作用机制药物的联合应用，那么膀胱灌注或NMIBC治疗是否也应该走联合道路？特别是联合不同给药途径，如局部用药加全身用药，可能会取得更好效果。我个人认为这方面机会更大。
但同时我们看到，后续最有潜力的方案大多基于免疫治疗。免疫治疗不仅限于PD-1/PD-L1抑制剂，还包括溶瘤病毒、腺病毒载体转染以及ADC药物联合PD-1等应用。未来存在巨大的不确定性，只有通过时间和临床研究的最终结果才能告诉我们，哪种治疗或哪些治疗组合最适合这部分患者。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：免疫治疗等辅助新方案的兴起为保膀胱策略提供了新机遇。目前筛选适合保膀胱治疗的患者标准有哪些更新？多模式治疗的最佳组合和序列是怎样的？
何志嵩教授：目前保膀胱治疗的标准推荐或指南依据的数据，仍然是最大化电切加同步放化疗的"三明治疗法"，因为其疗效已被临床研究证实。随着ADC药物和免疫检查点抑制剂的出现，晚期尿路上皮癌治疗已进入全新赛道。传统化疗虽不能说被完全淘汰，但已不是一线最佳选择，因为ADC联合PD-1在晚期尿路上皮癌中的疗效和生存数据都显示出翻倍的优势。
将这类治疗组合前移至围手术期和保膀胱治疗是必然趋势。相关围术期研究如帕博利珠单抗联合维恩妥尤单抗治疗肌层浸润性膀胱癌的III期KEYNOTE-905（EV-303）和KEYNOTE-B15/EV-304研究正在进行中。EV-303研究评估了帕博利珠单抗联合或不联合维恩妥尤单抗对比单纯手术在不适合或拒绝顺铂化疗的MIBC患者中的疗效和安全性。最新结果显示，与单纯手术组相比，联合治疗组无事件生存期（EFS）显著延长，数据具有统计学和临床意义。此外，联合治疗组在关键次要终点总生存期（OS）和病理完全缓解（pCR）率方面也表现出统计学和临床意义的改善。这意味着围手术期治疗将面临全新局面。
更重要的是，保膀胱确实是一个巨大的临床未满足需求。临床上有太多应该接受根治术但患者拒绝或身体无法耐受的病例。当ADC药物和免疫检查点抑制剂能够提供良好数据时，这类治疗一定是可行的。相关研究正在进行，何时能得出结论、何时能达到临床预期数值，还需要时间。但我相信成功是毋庸置疑的，因为传统三明治疗法中化疗占重要地位，而ADC联合免疫相比传统化疗具有明显优势，将这套方案引入保膀胱治疗从理论上说一定会成功。
现在同行们已经在讨论是否应该在未来保膀胱治疗中“去放疗化”。从外科医生角度，如果保膀胱治疗失败后仍需进行根治性膀胱切除，既往放疗会增加手术难度和术后并发症风险。如果保膀胱治疗能够避免放疗，将极大方便后续治疗。这样外科医生在进行保膀胱治疗时的顾虑会更少，信心和决心会更大，可能获得更好结果。当然这些还只是推测，最终需要证据支持，让时间来解答这个问题。
何志嵩教授
北京大学第一医院
主任医师，博士生导师
北京大学泌尿外科研究所/北京大学第一医院泌尿外科
中国临床肿瘤学会理事会理事
中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会前列腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组委员
北京医学会泌尿外科分会委员
中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员
中国老年保健协会抗衰老专业委员会委员
郭应禄泌尿外科发展基金会理事长等
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