由免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）治疗引发的检查点抑制剂肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis， CIP）是ICI常见并发症的一种，也是引起ICI相关死亡的重要原因之一。由于缺乏典型的临床症状和影像学表现，目前尚无统一诊断标准，如诊疗不当可能危及患者生命。然而，真的猛士，敢于直面惨淡的人生，敢于正视淋漓的鲜血；好的ICI，敢于剖析复杂的irAE，敢于探索残酷的CIP！

 

CIP定义为：在患者接受ICI治疗后，胸部影像学出现新的浸润影，临床除外新的肺部感染或肿瘤进展等情况下，出现呼吸困难和/或其他呼吸体征/症状（包括咳嗽和活动后气短等）。

 

不同肿瘤免疫治疗后CIP出现时间和发生率不尽相同，而且会因免疫制剂不同CIP发生率也会有所差异。通常非小细胞肺癌（NSCLC）发生CIP的中位时间是2.1个月(0.2-27.4个月)，而恶性黑色素瘤发生CIP中位时间为5.2个月(0.2–18.1月)。发生率方面，CIP总体发生率＜5%，高级别(≥3级)发生率1-2%。其中，PD-1抑制剂：总体3.6%，高级别1.1%；PD-L1抑制剂：总体1.3%，高级别0.4%；抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药物治疗相对单药免疫治疗，CIP的发生风险增加。相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌CIP的发生率更高。另外，临床研究和真实世界研究也略有差别。临床研究中CIP总体发生率是3-5%，3-4级的发生率为1.1%。但在真实世界中，CIP总体发生率是7-13%，3-4级的发生率为3.4%。肿瘤和正常组织中表达的交叉抗原的T细胞活性增加、既往预存的自身抗体水平升高以及炎性细胞因子水平增加等等引起的免疫失调与CIP的发生密切相关。

 

CSCO指南将CIP高风险人群定义为接受EGFR-TKI联合ICI治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者、鳞状非小细胞肺癌、ECOG≥2或先前存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者。2020年发表于Cancer Biol Med杂志上的一篇综述对高风险人群有更多的定义，包括既往存在肺部基础疾病、联合治疗（联合免疫药物、靶向药物等）、既往胸部放疗、吸烟、高龄（年龄≧70岁）、PD-1抑制剂、鳞状NSCLC。CIP高危因素的识别能够辅助筛选高危患者，早期诊断，及时治疗并进行密切监测，避免严重后果。

 

CIP患者的临床表现具有非特异性，最常见的症状为呼吸困难、活动耐量下降及咳嗽，也可出现发热、胸痛等表现。如出现发热，或后期出现发热，更需要除外感染性肺炎的可能。病程上，可以表现为爆发性、急性、亚急性、慢性以及隐匿性等。另外，CIP患者的体征也缺乏特异性。晚期患者体格检查时可出现肺间质性疾病的相似体征，即中下肺出现爆裂音。部分患者肺部无明显异常，若合并感染或心功能不全者可出现湿性罗音，少数患者甚至可出现哮鸣音等。实验室检查方面，血常规可正常或升高（包括白细胞、中性粒细胞等，淋巴细胞计数的改变均无明显特异性）。炎性指标如C反应蛋白、血沉常可升高。其他血清学检查通常无特殊性。

 

CIP的影像学表现模式呈多样性，主要分为五大类：隐匿性肺炎、毛玻璃样肺炎、间质性肺炎、超敏性肺炎和其他肺炎，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等，不同的影像学表现与疾病严重程度、对激素的敏感性及预后相关。支气管镜下肺泡灌洗液细胞学常表现为淋巴细胞比例的增加。

 

CIP的诊断需将临床症状、用药史、影像学表现互相结合，三者缺一不可。另外，如果符合以下条件也可进一步支持CIP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症；肺功能检查提示DLCO降低；限制性通气功能障碍；诊断不明时可进行活检。而最终的诊断需要排除其他疾病，包括：感染性肺炎、其他免疫检查点抑制剂相关性毒副作用导致的呼吸道症状、肺基础疾病(COPD等)急性加重、疾病进展或假性进展、其他可引起呼吸困难及肺部影像学改变的病因、放射性肺损伤等。

 

2019 CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中肺毒性的分级管理根据CTCAE描述分为4级：1级无症状，2级有症状，3级症状严重，4级呼衰危及生命。

 

临床上根据病因及治疗策略分为三种类型：单纯型、诱导型、混合型。其中，单纯型可能是由于特发性（无明确病因）或有自身免疫性疾病导致的，常见于轻症，有自身免疫性疾病基础易发展为重症；诱导型有较明确的病因（如慢性CMV、EBV感染、急性流感或COVID-19等），如未及时针对病因治疗，易发展为重症；混合型可能由并发感染或肿瘤进展（包括假性进展或HPD）等导致，常见于重症。轻症患者仅需要单纯激素或免疫抑制剂治疗，重症患者则需要考虑抗感染、抗肿瘤等综合治疗措施。

 

 

糖皮质激素是治疗大多数irAE的主要方法，早期、足量、足疗程、缓慢减量是免疫irAE管理的关键。对于激素的减量方法，共识推荐在观察到起始剂量（1mg/kg/d-2 mg/kg/d）激素起效后（48 h-72 h），继续维持原剂量使用至7 d-14 d，随后开始逐步减量，控制整体疗程在6-8周，一般不超过12周，足量激素治疗时间建议最长不超过3周。

 

激素使用过程中需要注意监测相应的毒副作用，注意避免感染、监测血压、血糖、电解质等，可常规补充钙剂、维生素D3。由于大部分CIP的总体治疗疗程在8周左右，起始剂量激素的疗程在2周左右，一般不需要常规预防性抗卡氏肺包囊虫治疗，但是20 mg/d的激素使用超过6周者，建议可加用预防性抗卡氏肺包囊虫治疗。CIP对于激素治疗是否敏感的判断时间在48 h-72 h，主要基于临床是否改善来判断，包括：一般情况是否好转，脏器功能是否稳定，呼吸困难、咳嗽有无改善，需要的吸氧条件有无降低，氧合指数有无降低等综合判断，可结合客观指标如指氧饱和度、血气分析，必要时复查胸部CT或胸片来判断。对于初始激素治疗不敏感的CIP，考虑为难治性CIP，首先应进一步鉴别诊断，除外感染、肺栓塞等其他原因，对于呼吸条件允许者，应积极完善支气管镜检查。目前难治性CIP治疗困难，尚无一致的推荐方案。根据既往的文献报道及临床实践，建议可考虑冲击量激素治疗、丙种免疫球蛋白（IVIG）、IL-6受体抑制剂托珠单抗、TNF-α——英夫利西或其他免疫抑制剂等。

 

绝大部分CIP预后良好，激素停药后可恢复，少数预后不好者多与激素治疗不敏感、激素免疫抑制治疗后继发感染或肿瘤进展相关。明确诊断的2级及以上CIP患者均需暂停ICI治疗，待CIP治疗后部分患者可考虑ICI再挑战。但多项研究结果显示CIP治愈后再次使用ICIs治疗的复发率为25％~30％，尽管对于再挑战的具体原则并无定论，更建议组织MDT讨论决定是否重启。拟再次免疫治疗前应评估肿瘤状态，前期ICI取得完全缓解者，建议观察；前期疾病进展者，不再考虑接受ICI治疗；前期ICI获得部分缓解或疾病稳定者，可考虑再挑战。另外，建议拟行免疫再挑战前复查肺功能，评估初次CIP后肺功能受损的程度及后续对于再次出现CIP的耐受性。

 

对于1级-2级CIP，激素治疗敏感者，考虑再挑战；部分3级CIP，激素治疗敏感且恢复良好者，考虑再挑战；对于肺基础疾病严重、激素治疗后吸收缓慢、无法8-12周内完全停药或一次CIP后肺功能受损严重者，不建议再挑战。接受再挑战的患者，除了定期评估疗效外，应严密监测毒副作用，包括CIP以及其他irAE，如再次出现CIP复发，则治疗后不再考虑再次挑战。再挑战用药选择方面，如初始为一类免疫治疗引起的严重irAE，需永久停止同类型免疫治疗，中度irAE也需要谨慎，关于换药再挑战的风险及疗效如何，目前尚无更多数据支持。

 

 

免疫治疗的发展史风云变幻、兴替更迭，CIP的那些事儿也只是限于篇幅寥寥几笔、未完待续... 真的猛士，对于CIP的研究必须是永不止步的...借用当年明月的结语，“因为你还活着，活着，就要继续前进！”

 

专家简介

 

马  锐

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

 

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

 

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁  媛

 

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，

 

博士，硕士研究生导师。

 

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，沈阳市高级人才。中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家。主持省部级课题3项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。