编者按：雄激素受体信号通路在mCRPC中具有重要的作用，但AR信号通路的变异和激活仍然是一个治疗挑战。而AR抑制剂与PARP抑制剂联合使用时，具有协同作用。如何理解雄激素受体信号通路在联合治疗中的作用？哪些患者从联合治疗中获益更多？近期，上海市第十人民医院杨斌教授的相关研究入选ASCO GU大会，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀杨斌教授就研究背景、联合方案疗效、雄激素受体信号通路的影响，以及未来研究方向等方面进行分享。

 

杨斌教授：非常荣幸我们团队的海报能入选ASCO GU大会。在介绍这项研究之前，我想先简要介绍一下研究背景。众所周知，前列腺癌进入mCRPC阶段后，治疗手段相对有限，主要包括新型内分泌治疗药物、化疗以及核素治疗等。其中PARP抑制剂是mCRPC精准治疗的首个代表，奥拉帕利则是获批的第一个相关药物。

 

我们团队一直专注于前列腺癌的精准诊疗，所以PARP抑制剂自然成为我们关注的重要方向。奥拉帕利在前列腺癌，尤其是mCRPC的精准治疗中发挥着重要作用。在这些研究中，奥拉帕利单药治疗（如PROfound研究等）通常用于二线或三线等后线方案，适用于一种新型内分泌治疗（如阿比特龙）失败后且存在DNA损伤修复突变的患者。

 

而联合治疗则将奥拉帕利推向了mCRPC的一线治疗（如PROpel研究等）。对于既往未经化疗或NHA治疗的mCRPC患者，奥拉帕利联合阿比特龙的疗效优于阿比特龙单药治疗。于是我们思考，对于阿比特龙失败后再继续使用阿比特龙同时联合奥拉帕利，是否比奥拉帕利单药效果更好呢？这个思路源于恩扎卢胺失败后，恩扎卢胺联合多西他赛化疗的研究结果。基于此，我们观察了真实世界的治疗结果，发现对于合并DNA损伤修复突变的mCRPC患者，在阿比特龙失败后，联合治疗相较于奥拉帕利单药治疗，在PSA下降、无进展生存期和总生存期方面均有显著改善；这些前期研究数据已发表在泌尿肿瘤领域权威杂志《European Urology Oncology》。

 

今年ASCO GU大会的这项研究进一步扩大了样本量，同时观察了患者的无进展生存、总生存获益，结果与既往一致：即对于合并DNA损伤基因突变的mCRPC患者，阿比特龙治疗失败后采用联合治疗，相比奥拉帕利单药治疗，有更好的PFS和OS。这是本次研究的主要结论之一，也进一步验证了已发表的研究结果。

杨斌教授：对于前列腺癌患者而言，针对雄激素受体信号通路的治疗具有重要意义，例如采用雄激素剥夺疗法（ADT）、雄激素受体拮抗剂以及抑制雄激素合成的药物（如阿比特龙）等。同时，针对DNA损伤修复通路的PARP抑制剂也是重要的治疗手段。

 

既往基础研究表明，雄激素受体信号通路抑制剂与PARP抑制剂联合使用时具有协同作用。其机理在于雄激素受体信号通路能够调节DNA损伤修复，而抑制雄激素受体信号通路（无论是采用ADT，还是新型内分泌治疗药物等）可能会诱发DNA损伤，进而增强PARP抑制剂的敏感性。此外，PARP抑制剂还可以抑制雄激素受体信号通路的转录活性，这相当于增强了雄激素受体信号通路抑制剂的疗效，因此这两种抑制剂之间存在着相互协同作用，奠定了联合治疗的理论基础。

 

在真实世界研究中，有多项关于雄激素受体信号通路抑制剂和PARP抑制剂联合治疗的研究，如阿比特龙和奥拉帕利、阿比特龙和尼拉帕利、恩扎卢胺和他拉唑帕利等，以及其他正在进行的相关研究均观察到了上述两种抑制剂之间的协同作用，并且这种协同作用在实验组和对照组之间观察到了生存差异。

 

我们在实际临床应用过程中，发现部分患者在阿比特龙治疗失败后选择奥拉帕利单药治疗，奥拉帕利单药治疗失败后再联合使用阿比特龙又有效果。这种治疗策略提示我们两种药物之间可能存在一定的协同作用，这也是我们团队当前正在深入研究的方向。

 

这种协同作用给我们带来了多方面的启示。一方面，如何科学合理地运用这两类药物是一个关键问题；另一方面，如何进一步筛选出更适合单药治疗或联合治疗的患者同样重要，这也是我们当前工作的重点内容之一。

 

 

杨斌教授：如前所述，我们在真实世界中观察到雄激素受体信号通路抑制剂与PARP抑制剂之间存在协同作用。在今年ASCO GU入选的研究中，我们进一步分析了雄激素受体信号通路在奥拉帕利单药治疗以及奥拉帕利联合阿比特龙治疗中的意义。研究结果提示，对于接受奥拉帕利单药治疗的患者，存在雄激素受体基因突变患者的PFS和OS更差（相较于无AR基因突变的患者）。这也提示，无AR突变患者可能更适合奥拉帕利单药治疗。

 

而在联合治疗组，我们发现AR转录活性高的患者，联合治疗效果更佳，其PFS和OS表现更好。然而对于AR转录活性较低的患者，其PFS和OS较差。如何进一步改善这部分患者的疗效，是我们未来需要努力的方向。

杨斌教授：众所周知，AR信号通路是驱动前列腺癌进展的关键通路，当前众多药物研发均聚焦于此。AR通路与PARP抑制剂相关通路存在协同作用，这一协同机制值得深入探索。目前，针对AR通路的多种药物正在开发中，例如AR降解剂，其有望进一步抑制AR通路，这为后续研究和治疗提供了新的方向。

 

除AR通路外，其他通路与PARP抑制剂或AR通路抑制剂的联合应用也具有潜力，这些治疗策略亟待进一步探索。关于PARP抑制剂耐药问题，当前其机制尚不完全明确，可能涉及药物外排、同源重组缺陷恢复等方面。尽管这些机制已有部分研究，但仍需进一步阐明。在未来的基础研究与转化研究中，如何基于这些机制克服PARP抑制剂耐药问题，将是重要的研究方向。

 

▌参考文献：

 

[1]Bin Yang，Li Ding，Baijun Dong，Wei Chen，et al.The significance of androgen receptor signaling pathway in mCRPC patients receiving olaparib monotherapy or combined treatment with abiraterone.ASCO GU 2025.197P

 

[2]Xie J，Guo H，Dong B，et al.Olaparib Combined with Abiraterone versus Olaparib Monotherapy for Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Progressing after Abiraterone and Harboring DNA Damage Repair Deficiency:A Multicenter Real-world Study[J].European Urology Oncology，2024.

 

杨斌教授

上海市第十人民医院

泌尿外科

医学博士、留美博士后

主任医师、副教授、博士研究生导师

现任中国性学会前列腺疾病分会常务委员，中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会委员，中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会委员，上海市医学会泌尿外科分会青年委员等学术任职。擅长前列腺癌的早期诊断与微创根治术，疑难复杂前列腺癌的精准治疗。作为主持人承担各级科研项目十余项；以第一作者和通讯作者发表SCI论文四十余篇，包括在Eur Urol Oncol，J Natl Compr Canc Netw，J Urol，Cancer Res Commun，Research等权威期刊发表前列腺癌研究论文。