2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA 2024）于当地时间12月6日-8日在新加坡召开。在胸部肿瘤优选口头报告专场，同济大学附属东方医院方文涛教授口头报告了一项评估Lucitanib（德立替尼，AL3810）用于晚期复发性或转移性胸腺癌二线或后续治疗的AL3810-202研究（摘要号625O）。《肿瘤瞭望》在会议现场邀请方文涛教授对这项研究发现予以解读，并分享此次会议的亮点内容。

 

 

方文涛教授：胸腺癌是胸腺肿瘤中恶性程度比较高的一种，占比15%左右。胸腺肿瘤本身就是相对罕见的疾病，胸腺癌是更加罕见的疾病类型。在初次就诊时，很大比例的胸腺癌患者处于进展阶段，能够通过根治性手术切除的患者有可能争取比较好的治疗结果，但术后复发转移的概率依然较大；已发生转移的晚期患者需要有效的全身治疗。国内外指南推荐的标准一线全身治疗方案是化疗，但是化疗的有效性有限，在真实世界中的有效率约为20%~40%。对于一线化疗失败的晚期胸腺癌患者，目前可供选择的治疗方案非常有限，需要进一步探索以提高治疗疗效。

 

方文涛教授：针对一线化疗失败的晚期胸腺癌患者，我们探索了一些新的治疗方式。德立替尼是一个多靶点抗血管生成药物，在首次人体I期临床试验中（n=12）治疗胸腺癌的有效率比较高，而且获得了32周中位无进展生存（mPFS）数据，呈现良好研究前景，所以我们决定开展这项II期临床试验。

 

这项II期AL3810-202临床试验纳入了迄今全球最大的病例组（n=68），而且是唯一一项随机对照设计的临床试验。我们在2024 ESMO ASIA报告的试验结果显示，研究者评估的mPFS在德立替尼组为6.6个月，而安慰剂组是1.9个月（P=0.0306，HR=0.53），达到统计学显著差异。独立委员会（IRC）评估的mPFS也显著延长（5.8个月和3.7个月；P=0.1050，HR=0.60）。加权log-rank检验、限制均值生存时间分析以及贝叶斯分析都显示德立替尼组具有统计学显著优势。综上，德立替尼组的疗效数据是非常理想的。

 

在安全性方面，德立替尼组最常见的3级治疗相关不良事件（TRAEs，≥5%）为高血压、蛋白尿和血小板减少，都是同类药物比较常见的毒副反应，而且未观察到4~5级TRAEs。抗血管生成药物的另外一些常见毒性（比如手足综合征和口腔黏膜炎）的发生率低于5%。因此，德立替尼的总体安全性非常可控。

 

综上，对于化疗失败后的晚期胸腺癌来说，在没有有效治疗的情况下，新型抗血管生成药物德立替尼应该是一个比较有效、有希望的选择。

 

方文涛教授：目前胸腺癌的一线和二线治疗方式非常局限，而且效果不理想，因此研究人员也探索了免疫治疗的可能性。既往有一些小样本的II期单臂临床研究证实了免疫单药在胸腺癌二线及以上治疗中的潜力，基于此PD-1单抗帕博利珠单抗被指南推荐用于胸腺癌二线治疗。

 

在二线治疗成功的前提下，越来越多的研究尝试将免疫治疗前推，在一线患者中开展了免疫单药、免疫联合化疗或抗血管生成药物的研究，以期获得更好的结果。我们团队也在进行免疫联合化疗一线治疗晚期胸腺癌的尝试，在不可切除患者中积极探索先进行免疫+化疗诱导治疗，然后再考虑手术可能性的新辅助治疗临床试验。

 

在2024 ESMO ASIA会议上，来自日本的Tomoyasu Mimori教授报告的II期试验评估了阿替利珠单抗+化疗用于胸腺肿瘤一线治疗的结果，客观缓解率（ORR）为56.3%。所以，我认为胸腺癌一线免疫治疗是非常值得进一步探索的方向。

 

 

方文涛教授：我刚参加了胸部肿瘤的优选口头报告专场。优选口头报告主要针对胸腺肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）这两种肿瘤。我和Tomoyasu Mimori教授分别公布了胸腺肿瘤抗血管生成治疗和免疫+化疗治疗的研究结果。根据现场专家讨论，大家也非常关注如何更好地在胸腺肿瘤等罕见疾病中开展新型药物治疗临床试验。这类试验的开展非常困难，因为迄今除了德立替尼临床试验以外，其他所有的临床试验都是小样本量、没有对照组的试验，采用传统的统计学方法进行研究设计，这很难达到统计学显著性差异，而且单臂临床试验获得的证据级别也不够强，因此很难推动创新药的获批。通过德立替尼的临床试验，我们体会到这种罕见病的临床试验设计应更多采取非传统的统计学方法，比如更好地利用真实世界数据和既往临床研究的数据以提高统计学效能，更好地验证这些创新药物的优势，从而改善这种罕见病的治疗模式，丰富患者的药物选择。

 

在肺癌领域，日本Noboru Yamamoto教授报告的beamion LUNG-1研究发现Zongertinib用于HER2突变晚期/转移性NSCLC可获得高反应率和可控安全性，吴一龙教授报告的PACIFIC-5研究达到了PFS主要终点，韩国Myung-Ju Ahn报告的TROPION-Lung01&TROPION-Lung05汇总分析显示Dato-DXd在经治EGFR突变NSCLC中达到令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。

 

关于我个人更感兴趣的内容，当靶向治疗、免疫治疗等更有效的全身治疗手段出现后，外科、放疗科和内科之间的边界越来越模糊，我们更需要根据患者的具体情况去决定治疗模式。在为患者选择更有效的治疗模式或治疗药物时，最重要的参考依据甚至不是传统标准（比如肿瘤分期和组织学类型等），而是更多依赖分子生物学标志物，这也是精准治疗时代需要持续探索的方向。

 

参考文献：

 

Wentao V.Fang，et al.Efficacy and safety of lucitanib(AL3810)in second or subsequent-line treatment of advanced recurrent or metastatic thymic carcinoma:A randomized，double-blind，placebo-controlled multicenter phase II trial.2024 ESMO ASIA，abstract 625O.