基于临床研究和真实世界中的出色疗效，德曲妥珠单抗（T-DXd）已成为HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌治疗的基石性药物，但治疗期间患者常出现恶心、呕吐症状，二者在DESTINY-Breast系列研究中发生率分别可达65.9%-77.7%和27.2%-45.7%，最常见于首个治疗周期，且往往持续时间较长（中位持续时间分别为10天/3天），使患者健康相关生活质量（HRQoL）受到影响，为此需进一步探索有效的处理策略，改善患者治疗耐受性和依从性。
基于临床研究和真实世界中的出色疗效，德曲妥珠单抗（T-DXd）已成为HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌治疗的基石性药物，但治疗期间患者常出现恶心、呕吐症状，二者在DESTINY-Breast系列研究中发生率分别可达65.9%-77.7%和27.2%-45.7%，最常见于首个治疗周期，且往往持续时间较长（中位持续时间分别为10天/3天），使患者健康相关生活质量（HRQoL）受到影响，为此需进一步探索有效的处理策略，改善患者治疗耐受性和依从性。
由日本学者开展的随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究ERICA（WJOG14320B），评估了具有预防和控制呕吐症状的抗精神病药物奥氮平，联合标准止吐方案应对T-DXd治疗相关延迟性恶心、呕吐的作用，研究结果已在Annals of Oncology期刊正式发表，本文将整理研究关键内容，以飨读者。
研究设计与方法
研究目的
本研究在对接受首个周期T-DXd治疗的患者中，比较奥氮平与安慰剂（均联用5-HT3受体拮抗剂与地塞米松）在延迟期（T-DXd起始开始后的24-120小时），症状完全缓解（CR，定义为无呕吐且无使用抢救药物）发生率上的差异；次要目标包括评估持续期（治疗起始后120-504小时）及整体观察期（全部504小时）内的症状控制情况、无恶心率及安全性等。
研究人群及入排标准
研究在日本43家中心招募接受首个周期T-DXd治疗的HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌患者，入组患者须具备可记录电子症状日记的能力，并在入组时未因恶心、呕吐需止吐治疗；分层因素包括所用5-HT3受体拮抗剂的类型（帕洛诺司琼或其它）及是否有晕动病史。
研究干预与随访
入组患者按1:1比例随机分配至奥氮平组或安慰剂组，试验组口服奥氮平5 mg每晚一次，连续6天；对照组给予外观一致的安慰剂。所有患者在第1天均接受由研究者选择的5-HT3受体拮抗剂（帕洛诺司琼或其它）及地塞米松（静脉6.6 mg或口服8 mg）。研究以首次给药日为第1天，观察期为504小时（21天），每日通过电子症状日记记录呕吐发生次数、恶心严重程度、药物服用情况以及抢救药物的使用情况；同时在既定时间点完成PRO-CTCAE等患者自评量表和不良事件的收集。
统计学设计
在预试验与文献数据的基础上，研究假设延迟期CR率在安慰剂组为35%，奥氮平组为50%，主要疗效分析集为按方案治疗人群（PPS），使用Fisher精确检验比较延迟期CR率，次要终点采用相应的风险差和置信区间估计，时间到事件类指标采用Kaplan-Meier方法描述。
研究关键结果
患者入组情况与基线特征
研究在2021年11月至2023年9月期间共入组168例患者，按实际治疗纳入安全集及分析集后，用于疗效分析的PPS集共包括162例患者，其中奥氮平组80例，安慰剂组82例。两组在年龄分布、性别构成、ECOG体能状态、HER2状态（HER2阳性与HER2低表达）以及既往治疗线数等方面总体平衡，可支持组间比较的可靠性。
疗效分析
在延迟期，奥氮平组的CR率显著高于安慰剂组，两组分别为70%和56.1%（差异单侧P值=0.047），达到统计学预设标准下的阳性结果；在持续期，奥氮平同样显示出优于安慰剂的疗效，两组CR率为63.9%和44.4%。同时，奥氮平组的无恶心（No-Nausea）率在不同阶段均显著优于安慰剂组：延迟期无恶心率为57.5%对37.8%，持续期为51.4%对31.9%。
表1.各阶段两组间的CR率、无恶心率等关键疗效指标对比
每日CR率和无恶心率曲线显示，奥氮平组在观察期内持续呈现更好的症状控制，且在前十天的获益最明显；分层及亚组分析总体趋势，支持奥氮平的获益在不同患者亚群中一致。
图1.研究期间的每日CR率和无恶心率曲线
其他观察与患者自评结果
在经历恶心或呕吐的患者中，奥氮平组的中位首次恶心发生时间较对照组延后（6.5天vs 3.0天），首次发生呕吐的中位时间则在两组均未达到。对于出现恶心或呕吐的患者，奥氮平组的中位症状持续日数明显少于安慰剂组（恶心：4天vs.8天，呕吐：2天vs.4天），提示奥氮平不仅降低了症状发生率，也缩短了症状持续时间，同时奥氮平组患者使用挽救性药物的比例也较低（38.8%vs.56.6%）。患者报告结局（PROs）分析显示，食欲减退在奥氮平组发生率较低，且对日常活动的干扰较小；腹泻症状的报告频率在奥氮平组同样低于对照组。
安全性概况
奥氮平治疗的总体安全性可接受，其中奥氮平组患者嗜睡的发生率高于对照组（25.0%vs 10.8%），但均为低至中度事件，无3级以上嗜睡报告；高血糖仅在奥氮平组观察到（7.5%），但未见高级别事件；其他不良事件发生率在两组间存在差异，但大多可管可控，并未出现与研究药物直接相关的严重、不可逆损害或死亡事件。
表2.研究不良事件情况汇总
讨论与结论
本研究首次根据专门定义的恶心、呕吐症状“持续期”（120-504小时），在随机对照研究中评估了T-DXd治疗首个周期内的相关恶心、呕吐发生率与奥氮平的控制效果，证实以奥氮平为核心的三联方案（即联合5-HT3受体拮抗剂+地塞米松），在延迟期和持续期均能带来更佳的完全缓解率与无恶心率，缩短症状持续时长，并改善部分患者自评的食欲与生活影响。奥氮平的止吐作用或源于其对多种神经递质受体的拮抗作用，从而遏止了既往难以控制的延迟及持续性恶心；尽管奥氮平治疗有嗜睡和血糖升高等不良反应，但总体程度较轻且可控。因此，三联方案值得在未来更大规模研究中进一步验证，或有望被纳入临床实践指南。
▌参考文献：
Sakai H，Tsurutani J，Ozaki Y，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled phase II study of olanzapine-based prophylactic antiemetic therapy for delayed and persistent nausea and vomiting in patients with HER2-positive or HER2-low breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan:ERICA study(WJOG14320B).Ann Oncol.2025;36(1):31-42.doi:10.1016/j.annonc.2024.09.001
CN-20251126-00001
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