三阴性乳腺癌（TNBC），一个经常令患者闻之色变、使医生束手无策的高度恶性肿瘤，亟需更多新型治疗方案以提升疗效、延长患者生存期。在当前的晚期一线治疗中，仍有将近七成的转移性TNBC（mTNBC）不适合免疫治疗，仅靠毒性大、疗效有限的化疗难以阻挡肿瘤进展的速度。在2025年ESMO大会上，全球肿瘤学家的目光聚焦于TROPION-Breast02等重磅研究，见证Trop2抗体偶联药物（ADC）即将改变一线治疗格局，尤其是德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）成为首个mTNBC一线治疗获得PFS和OS双阳性结果的新型ADC。江苏省人民医院黄香教授和上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授，在亲历ESMO重磅研究报告后，在大会现场第一时间接受《肿瘤瞭望》的邀请，对Trop2 ADC用于不适合免疫治疗的mTNBC患者一线治疗的研究进展进行深入解读。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC），一个经常令患者闻之色变、使医生束手无策的高度恶性肿瘤，亟需更多新型治疗方案以提升疗效、延长患者生存期。在当前的晚期一线治疗中，仍有将近七成的转移性TNBC（mTNBC）不适合免疫治疗，仅靠毒性大、疗效有限的化疗难以阻挡肿瘤进展的速度。在2025年ESMO大会上，全球肿瘤学家的目光聚焦于TROPION-Breast02等重磅研究，见证Trop2抗体偶联药物（ADC）即将改变一线治疗格局，尤其是德达博妥单抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）成为首个mTNBC一线治疗获得PFS和OS双阳性结果的新型ADC。江苏省人民医院黄香教授和上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授，在亲历ESMO重磅研究报告后，在大会现场第一时间接受《肿瘤瞭望》的邀请，对Trop2 ADC用于不适合免疫治疗的mTNBC患者一线治疗的研究进展进行深入解读。
“拿什么拯救你”
近七成不适合免疫治疗的mTNBC患者
《肿瘤瞭望》：临床中，有相当比例的mTNBC患者不适合免疫治疗，化疗仍是此类患者的重要治疗选择。首先，能否请您介绍一下当前mTNBC一线化疗困境和挑战？
黄香教授：TNBC在整体乳腺癌中的占比并不高，约为15%～20%。但与其他亚型，如HR+/HER2-、HER2阳性乳腺癌相比，TNBC的预后最差。主要原因在于其既往缺乏相应的治疗靶点。长期以来，mTNBC的治疗主要依赖化疗。无论是一线单药化疗还是联合化疗，其疗效均不尽如人意，中位无进展生存期（PFS）约为5~6个月，中位总生存期（OS）也不足15个月。因此，对于mTNBC，临床急需新型治疗药物以提升治疗效果。
随着对TNBC认识的逐渐深入，以及一些新型药物的问世，目前在晚期一线治疗已有免疫检查点抑制剂（ICI），为PD-L1阳性的患者提供新的治疗选择。但免疫治疗的临床应用仍有较大局限性，因其依赖于PD-L1表达的生物标志物。临床中，大约只有30%～40%的TNBC患者存在PD-L1表达阳性，免疫治疗并不能覆盖所有晚期三阴性乳腺癌患者。此外，还有一些患者由于各种原因不适合免疫治疗，包括PD-L1阳性但既往接受过免疫治疗后进展的患者，或难以耐受免疫治疗的患者。整体来看，大约有70%的患者不适合免疫治疗。因此，我们需要一些获益人群更广泛的药物以满足临床治疗需求。
目前，mTNBC一线治疗的注册研究，如经典的KEYNOTE-355、IMpassion130、IMpassion131，以及中国的TORCHLIGHT，新近报道的ASCENT-04、ASCENT-03等研究，在入组标准中都排除了早期治疗后无病间期（DFI）小于6个月的人群，而此类患者的临床治疗往往是最棘手的。当前一线治疗方案对此类人群的证据强度略显不足，需要更充分的循证医学证据支持。
乳腺癌脑转移治疗也是临床面临的一个最大难题。对于出现脑转移的患者，目前多以手术、放疗等局部治疗为主，系统治疗相关的研究较为缺乏。我们亟需加强对该领域的研究探索。
此外，随着TNBC早期治疗的普及以及治疗手段的进步，部分患者在早期阶段已经接受了（新）辅助治疗，包括（新）辅助化疗和免疫治疗。对于已经接受过早期免疫治疗而发生进展的患者，一线治疗面临的难题会更大。
综上所述，对于mTNBC一线治疗，临床仍然面临非常大的挑战，亟需新的治疗策略来克服这些难题。
TB-02研究拔得头筹
喜提全球首个PFS和OS双重获益证据
《肿瘤瞭望》：此次ESMO大会报道TROPION-Breast02研究取得阳性结果，新型Trop2 ADC德达博妥单抗（Dato-DXd）在不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗中展现了显著的PFS和OS获益。能否为我们解读一下该研究的主要结果及其临床意义？
殷文瑾教授：正如黄香教授所言，mTNBC临床治疗仍存在许多非常棘手的问题。尤其是不适合免疫治疗的患者，包括PD-L1阴性的患者，以及接受过免疫治疗、不能耐受免疫治疗或者免疫治疗不可及的患者。
研究设计亮点：勇敢挑战PFS和OS双重终点
TB-02是一项国际多中心随机对照III期临床试验，将上述不适合免疫治疗的、未经晚期治疗的mTNBC患者，随机（1:1）接受单药Dato-DXd或者医生选择的化疗（包括紫杉醇、白紫、卡培他滨、艾立布林、卡铂等）。该研究设置了双重主要终点，即盲态独立中心评审（BICR）的PFS和OS，而且统计学设计与既往TB-01研究一样采用α值回收策略：总共5%的α水平，首先PFS和OS各分配1%和4%，当ITT人群取得PFS显著性结果（P＜0.01），OS的显著性水平可扩大至5%（P＜0.05），否则OS需严格达到原始分配4%的α水平（P值需＜0.04）。而本次大会报道的另一项同类研究ASCENT-03则采用顺序检验，主要终点是PFS。而TB-02研究为双终点设计，达到一个终点即为获得阳性结果。
△TB-02研究分组和统计学设计
基线特征亮点：不限制难治性因素的广泛人群纳入
研究共入组了644例患者，Dato-DXd组323例，对照组化疗组321例。入组患者中，有几个重要的基线特征值得特别关注。首先，亚洲患者占比达到了44%，非常契合亚洲人群的临床治疗需求；另一项ASCENT-03研究中，亚洲患者占比约为23%。再者，TB-02研究没有限定早期治疗DFI时间，即纳入了DFI＜6个月（15%）的快速进展人群，以及有接近10%的患者为PD-L1阳性（CPS≥10），将对临床治疗带来更多启发；ASCENT-03研究要求入组患者DFI≥6个月，入组的PD-L1阳性患者不足1%。此外，TB-02研究入组患者包含高比例的内脏转移或脑转移患者，分别高达75%和10%，ASCENT-03研究中脑转移患者比例约为5%。这两个研究都关注了脑转移这类难治性的患者。
△TB-02研究患者基线和人口特征
研究结果亮点：具有统计学和临床意义的PFS和OS获益
TB-02研究的中位随访时间为27.5个月，Dato-DXd组由BICR评估的中位PFS为10.8个月，相较于化疗组（5.6个月）呈翻倍延长，绝对获益达到了5.3个月，疾病进展或死亡风险显著降低43%（HR 0.57，95%CI：0.47–0.69，P＜0.0001）；而研究者评估的PFS也显示一致的获益（9.6 vs 5.2个月，HR 0.56，95%CI：0.47–0.67）。
△TB-02研究BICR评估的PFS及其亚组分析
最引人关注的是OS，Dato-DXd组的中位OS达23.7个月，相较于对照组（18.7个月）延长5个月，死亡风险显著降低21%（HR 0.79，95%CI：0.64–0.98，P=0.0291）。ASCENT-03研究中位随访13.2个月，OS尚未成熟（目前HR 0.98，95%CI：0.75–1.30）。由此可见，TB-02研究中PFS和OS都达到了有显著统计学意义和临床意义的改善，Dato-DXd相较于单纯化疗有非常显著的生存获益。再者，总体上不同亚组的生存获益一致，尤其对于难治性的脑转移患者，PFS HR和OS HR分别低至0.39和0.61。
△TB-02研究的OS及其亚组分析
此外，Dato-DXd组的客观缓解率（ORR：62.5%vs 29.3%）和完全缓解率（9.0%vs 2.5%）均有成倍以上的提升，治疗持续缓解时间（DoR：12.3 vs 7.1个月）也延长了5.2个月。
△TB-02研究BICR评估的肿瘤缓解疗效
从上述研究数据可见，TB-02研究是首个新型ADC用于TNBC晚期一线治疗达到PFS和OS双阳性结果的III期临床试验，取得了具有统计学和临床意义的显著生存获益，将为约占总体mTNBC近七成的、不适合免疫治疗的患者提供更优的治疗方案，提供能够改变临床实践的高质量循证医学证据。
鱼和熊掌可兼得
不以“牺牲安全”为代价的疗效提升
《肿瘤瞭望》：过去的双药强化化疗也带来了更高的毒副作用，但在TB-02研究中，Dato-DXd的安全性表现非常出色。结合该研究，您如何评价Dato-DXd的安全性特征？
黄香教授：Dato-DXd作为一种新型的靶向ADC药物，通过其药物结构的优化，安全性得到了显著提升。这种安全性的提升不仅体现在相较于既往化疗的优势上，与其他ADC药物相比，也展现出了一定的安全性优势。
回顾化疗的相关数据，如CBCSG006、tnAcity等临床研究，均显示双药化疗在一定程度上能够提高ORR，并可能轻微延长PFS，但同时伴随不良事件发生率的显著提升，对患者的生活质量和治疗耐受性带来较大影响，双药强化化疗的≥3级不良事件发生率较高，且导致停药或药物剂量调整的不良事件发生率也较高。其中，血液毒性尤为突出，任意级别的白细胞减少症发生率可达90%以上，而≥3级的白细胞减少症发生率可达50%，导致剂量减少的不良事件发生率也达30%～40%。此次公布的TB-02研究中，单药Dato-DXd一线治疗展现出了非常好的安全性数据。
相较于化疗，Dato-DXd暴露倍增，停药率反而减半
在治疗持续时间两倍于化疗（8.5 vs 4.1个月）的情况下，Dato-DXd组导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）反而低于化疗组（4%vs 7%），≥3级的TRAEs（33%vs 29%）和严重不良事件（sTRAE：9%vs 8%）则与化疗组相当。
△TB-02研究的安全性汇总
Dato-DXd的常见≥3级TRAEs多为个案，发生率低于化疗
与此同时，Dato-DXd组一些常见的≥3级的TRAEs发生率也低于化疗组，如中性粒细胞减少（3%vs 13%）、白细胞减少（<1%vs 4%）、呕吐（1%vs<3%）、贫血（2%vs 3%）、脱发（0%vs<3%）、周围神经病变（0%vs 2%）等，其发生率均在5%以下。
△TB-02研究的常见（≥15%）TRAEs
由此可见，TB-02研究中Dato-DXd展现了非常好的治疗安全性和耐受性，其≥3级或严重的不良事件，以及导致停药的不良事件发生率均非常低。
双星闪耀各呈其彩
Trop2 ADC撑起mTNBC生命“保护伞”
《肿瘤瞭望》：无独有偶，ASCENT-03也公布了研究结果，如何看待这两个研究结果差异？未来Trop2 ADC药物将如何改变TNBC一线临床实践？
殷文瑾教授：本次ESMO大会同时公布的这两个研究，均针对不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗，但两项研究在入组标准、基线人群特征、统计学设计等方面存在差异，其所获结果也存在一定的差异。
首先，从入组人群来看，如前所述，TB-02研究相对宽泛，没有限定DFI，即纳入了DFI＜6个月的患者，而ASCENT-03研究要求早期治疗的患者DFI≥6个月。纳入早期治疗快速进展（DFI＜6个月）的患者，将为临床实践带来更多的参考证据，有望满足更广泛的临床治疗需求。此外，TB-02研究的许多基线特征也显示其覆盖人群与ASCENT-03研究存在一定差异。如TB-02研究纳入了更高比例的脑转移（二者分别为10%和5%）、亚洲（44%和23%）、PD-L1阳性（10%和＜1%）患者。
其次，TB-02研究以α分配检验设置PFS和OS双重主要终点，而ASCENT-03研究为顺序检验PFS和OS，其中PFS作为先行检验的主要终点。令人欣喜的是，TB-02达到了PFS和OS双获益的阳性结果，这也是迄今首个且唯一获得III期临床研究PFS和OS阳性结果证据支持的一线治疗ADC方案。
再者，在肿瘤疗效方面，TB-02研究中Dato-DXd组的ORR（62.5%vs 29.3%）和CR率（9.0%vs 2.5%）均相较于化疗组呈倍数提升，而ASCENT-03研究中Trop2 ADC组和化疗组的ORR（48%vs 46%）和CR率（7%vs 6%）相近。当然，临床实践中需注意两项研究中的化疗方案可能存在差异。但超过60%的ORR还是令人印象深刻的，也能够大大提升医生和患者的治疗信心。
黄香教授：正如殷教授所介绍，TB-02研究在入组人群更为广泛，纳入了一些治疗难度大的患者。其中有近15%为早期治疗DFI＜6个月的快速进展患者，以及约10%的脑转移患者。在涵盖这些难治性患者的情况下，TB-02研究仍然能够取得PFS和OS双重获益，无疑是非常难能可贵的。
两项研究的PFS均为阳性结果，绝对获益值以及HR值有所差异。TB-02研究的△PFS达5.3个月，接近翻倍延长，HR低至0.57；ASCENT-03研究的△PFS为2.8个月和HR为0.62。当然需注意ASCENT-03研究的对照组主要为紫杉单药或GC双药方案，与TB-02研究的单药化疗有所差异，另外ASCENT-03研究化疗组有82%的患者后续接受了Trop2 ADC治疗，这可能对后续的OS产生一定影响。当然，TB-02研究也有近30%的患者接受ADC后线治疗。相信随着更长随访数据的披露，我们能够更加清晰地看到两项研究的最终OS结果，不过总体上我们对TB-02研究OS获益信心更加坚定，因其目前已经显示有统计学和临床意义的显著改善。
在安全性方面，ASCENT-03研究中Trop2 ADC组的≥3级TRAEs发生率达61%（vs.化疗组53%），严重TRAEs为17%（vs.化疗组13%）；而TB-02研究的≥3级和严重TRAEs发生率则分别为33%和9%。
从以上数据可见，Dato-DXd具有PFS和OS的双重获益，也具有兼顾生存延长和安全性提升的双重优势，有望助力晚期TNBC患者实现“活得更久、活得更好”的双重治疗目标。
黄香教授
副教授，副主任医师
南京医科大学第一附属医院
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国女医师协会乳腺研究中心青年副主任委员
长江学术带乳腺联盟委员
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专委会秘书长
加州大学洛杉矶分校访问学者
殷文瑾教授
上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任，主任医师，硕士生导师，肿瘤学博士
中国初级卫生保健基金会智慧与健康产业发展公益基金第一届乳腺疾病专家委员会常务委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专业委员会委员、青年专家委员会委员、翻译小组副组长
第一届上海市中西医结合学会甲乳外科专业委员会常务委员
上海市优生优育科学协会（上海市妇幼保健协会）首届乳腺疾病防治专业委员会委员
上海市女医师协会第二届科普专委会委员
上海市女医师协会第一届外科女医师专委会委员
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
《中国新药与临床杂志》青年编委
《医学参考报》医学科普专家库通讯编委
上海医师志愿者联盟首席医疗专家
东航空中医疗专家
以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份先后发表Clin Cancer Res、Adv Sci、Int J Surg、Angew Chem Int Ed Engl等国际专业SCI期刊论著50余篇，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他学者述评
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