PALOMA-3研究(NCT01942135)是一项国际随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组521例在内分泌治疗期间或之后病情进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按2：1随机接受哌柏西利(125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天)+氟维司群(剂量为500mg，肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次)或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存(PFS)，次要终点为总生存(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和安全性。

 

研究设计

 

既往发布的PALOMA-3研究结果显示，相对于氟维司群单药，哌柏西利联合治疗可以显著延长PFS，所有亚组均能获益。2021 ASCO发布的结果显示，中位随访73.3个月后(数据截止2020年8月17日)，OS事件数为393(全体的75%)，氟维司群+哌柏西利组更新的中位OS为34.8个月，氟维司群单药组为28.0个月(分层HR=0.81; 95%CI: 0.65-0.99; 单侧P=0.0221)，氟维司群+哌柏西利治疗可降低死亡风险19.4%；5年OS率分别为23.3%(18.7-28.2)和16.8%(11.2-23.3)。

 

PALOMA-3统计学的假设和样本量的计算主要是根据主要终点PFS来设计，但统计学假设也兼顾了次要终点OS。因为PALOMA-3进行了两次中期分析，消耗了alpha值，需要单侧P<0.023才达到OS的统计学差异。相比较2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中首次报告的OS数据(34.9 vs 28.0个月，未分层HR=0.79， P=0.0246)，延长随访28.5个月之后，2021 ASCO公布的P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(未分层HR=0.79; 单侧P=0.0122)，具有统计学的差异。

 

延长随访观察到OS显著延长

 

2018 ESMO公布的数据显示，既往对内分泌治疗敏感亚组获得具有统计学意义的10.0个月的OS改善，此次公布的PALOMA-3数据显示，联合方案使整体人群的OS显著获益，原因可能与晚期阶段未化疗人群的OS获益进一步呈现有关，提示内分泌治疗优先的重要性。PALOMA-3的结果从另一方面支持哌柏西利联合内分泌治疗作为一线治疗的首选。

 

PALOMA-3根据既定的分层因素进行OS亚组分析，除了原发内分泌耐药和既往接受过化疗的患者外，大多数亚组患者都可从哌柏西利联合治疗中获益(表1)。

 

表1. 意向治疗(ITT)人群亚组分析

 

在410例对既往内分泌治疗敏感的患者中，研究组和对照组的中位OS分别为39.7 vs 29.5个月(HR=0.76；95%CI: 0.60~0.96， P=0.011)，OS绝对获益达到10.2个月。

 

在未行晚期乳腺癌化疗的344例患者中，研究组和对照组的中位OS分别为39.3个月和29.7个月(HR=0.72; 95%CI: 0.55-0.94; P=0.008)，OS绝对获益达到9.6个月，死亡风险下降28%。

 

既往无化疗的患者OS显著延长

 

在探索性终点分析方面，PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因，并分析了基因突变和疗效的关系。报告中介绍了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的OS数据，结果显示，无论是野生型还是突变型，患者均能获益于联合哌柏西利的治疗，OS显著延长。

 

不同ESR1状态的患者均能获益于哌柏西利治疗

 

不同PIK3CA状态的患者均能获益于哌柏西利治疗

 

不同TP53状态的患者均能获益于哌柏西利治疗

 

PALOMA-3研究中18例患者仍在接受治疗，其中15例(4.3%)接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例(1.7%)接受安慰剂联合氟维司群治疗。联合组和对照组分别有20例(7.5%)和32例(22.2%)患者接受了后续CDK4/6抑制剂治疗。

 

PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群使OS次要终点获益，说明疗效有持续性。在后续治疗中，治疗进展的患者大部分选择化疗或内分泌治疗，这些患者的OS获益结果提示，哌柏西利先用没有影响后续治疗的效果。

 

后续治疗方案中化疗和内分泌的用药占比较高

 

最常见的治疗期间出现的不良事件

 

哌柏西利+氟维司群组的最常见的治疗期间不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，发生率分别为84.3%和60.3%，3级事件发生率分别为57.7%和37.7%，4级事件为11.9%和0.9%。未观察到新的安全性信号。

 

研究结论：经过超过6年的中位随访，在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益，在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新的数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。

 

内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。目前国际上已有三个疗效和安全性可靠的CDK4/6抑制剂，国内也有产品上市。CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂(AI)或者氟维司群联合用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线或者二线治疗，使得这类患者的PFS和OS都获得了长足的进步，目前已经成为指南推荐的一、二线标准选择。

 

2021 ASCO公布了PALOMA-3的OS数据，两组的OS差异有统计学意义，绝大多数亚组患者都可从哌柏西利+氟维司群治疗中获益，其中既往内分泌敏感、未接受晚期化疗的患者获益更显著。我们应客观看待同类研究在入组人群特征及研究设计等方面的差异对结果的影响。比如，PALOMA-3是唯一一个入组了既往晚期化疗患者的RCT研究，34%的患者针对晚期乳腺癌接受过化疗，35%的患者之前接受过超过2线的治疗，而后续的很多CDK4/6抑制剂的研究不允许接受过化疗的患者入组。抗肿瘤药物的疗效往往在前线较好，后线较差，而PALOMA-3研究使这些患者得到OS获益，支持哌柏西利联合氟维司群作为内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。

 

PALOMA-3研究中，晚期未化疗人群接受联合哌柏西利治疗的OS获益显著，既往接受晚期化疗的患者的OS获益不明显，但PFS数据是显著获益的(9.9个月 vs 3.9个月，HR=0.43[0.32-0.57])，我们该如何分析这种现象？CDK4/6抑制剂的一系列临床研究都以PFS为研究终点，PFS显著延长，就是阳性结果。OS并非是CDK4/6晚期乳腺癌临床试验的主要终点，且不同临床试验入组的人群不一样，不能直接比较。PFS是基础，OS的提高往往建立在PFS改善的基础之上，但OS受后线治疗的影响较大。至于哪一个CDK4/6抑制剂具有更高的治疗指数？哪一个是“王中王”？只有头对头的多中心III期临床试验才能回答这样的问题。

 

既往晚期化疗患者PFS获益

 

对于接受CDK4/6抑制剂治疗的患者，疾病进展后，患者主要有有两种选择：一种是化疗，另一种是在内分泌的基础上联合其他靶向药物，选择单纯内分泌治疗的效果不是很好。复旦大学附属肿瘤医院开展了哌柏西利真实世界的研究，这项研究也验证了以上治疗模式。

 

在这项真实世界研究中，71例患者接受哌柏西利联合内分泌治疗，56例患者疾病进展后接受后续治疗，其中37例接受化疗，19例接受内分泌治疗(其中16例患者接受内分泌联合靶向治疗，包括依维莫斯或西达本胺等)，只有3例患者因为一般情况不佳、伴随疾病等原因接受单纯内分泌治疗。研究显示，后续的治疗可以带来PFS的获益(5.1 vs 4.0个月)。

 

复旦大学附属肿瘤医院开展的哌柏西利真实世界的研究

 

临床医生的诊疗依据是指南和循证医学证据，PALOMA-3的生物标志物分析为这类基因突变患者的治疗提供了新的证据。分析显示，无论ESR1、PIK3CA、TP53等突变状态如何，联合哌柏西利治疗均可带来OS获益。预后不良相关突变如ESR1、PIK3CA和TP53等对哌柏西利OS获益均无影响，结果证实了哌柏西利对基因型不加选择的良好疗效。

 

伴有ESR1、PIK3CA或TP53基因突变的患者预后较差，可能需要更精准的靶向治疗。例如ER阳性乳腺癌中PIK3CA突变率较高，突变的发生导致下游信号分子过度激活并加速癌变。循证医学证据显示哌柏西利可以延长该类患者的PFS和OS，我们可以把哌柏西利联合氟维司群作为一个不错的临床治疗选择。

 

总之，2021 ASCO公布的PALOMA-3研究的OS结果进一步奠定了CDK4/6抑制剂联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的地位，期待未来在CDK4/6抑制剂耐药机制、耐药后治疗、寻找优势人群和生物标志物等方面获得更多成果，进一步改善这类患者的生存预后。

 

参考文献

1. Cristofanilli M， Rugo HS， Im S， et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+)， human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. J Clin Oncol. 2021;39(suppl 15):1000. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1000

2. Cristofanilli M， Turner NC， Bondarenko I， et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive， HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre， double-blind， phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-439. doi:10.1016/S1470-2045(15)00613-0

3. Cristofanilli M， Slamon DJ， Ro J， et al. Overall survival with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+)， human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): analyses from PALOMA-3. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23， 2018; Munich， Germany. Abstract LBA2_PR.

 

专家简介

 

胡夕春教授

主任医师 博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任、临床试验机构常务副主任

ESMO乳腺癌Faculty Member

ABC5 panelist

中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委

上海市化疗质控中心主任

中国研究型医院学会乳腺专委会副主委

中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长

上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委

国家食品药品监督管理局审评中心审评专家

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员