虞巍教授：很高兴在ASCO会议期间与您在线上交流，您在本次全体大会上主持了KEYNOTE-564研究的讨论，这项研究将帕博利珠单抗应（Pembro）用于中高危或M1期无疾病进展证据（M1 NED）患者肾切除术后辅助治疗，结果显示Pembro可显著改善患者DFS（NR vs NR，HR 0.68；2年DFS率：77.3% vs 68.1%，P=0.0010），降低32%的疾病复发或死亡风险。OS也有临床意义的改善（NR vs NR，HR 0.54；2年OS率：96.6%% vs 93.5%，P=0.0164），虽然未达统计学阈值。

图2. KEYNOTE-564研究OS（2021 ASCO）

这是第一个PD-1抑制剂单药辅助治疗获得阳性结果的3期研究。从您个人以及会议现场的专家讨论，是如何看待这项研究的呢？另外一个问题是，在临床实践中，如果患者在Pembro辅助治疗期间发生疾病进展，您是否会推荐在Pembro基础上加入TKI治疗？

Prof. McKay：非常感谢您的提问。是的，这是一次非常令人兴奋的ASCO会议，在肾癌领域公布了KEYNOTE-564研究的结果。我认为这项研究确实把肾细胞癌辅助治疗带进了一个新的时代。回顾以往，肾癌TKI辅助治疗的数据令人失望，各种药物的试验结果参差不齐。实际上只有一项研究（舒尼替尼S-TRAC研究）取得阳性结果，虽然DFS有所改善，但OS无显著延长，且治疗相关的毒副作用使患者的生活质量下降。

我认为（KEYNOTE-564）这些数据正在看到DFS的获益，且具有显著意义的HR（改善）。虽然最终的OS分析只需要26%的死亡事件，但这项研究的初步分析看到OS的HR是0.54，生存曲线也是呈分离的趋势。我认为这（OS显著获益）是非常令人放心的；虽然还不成熟，显然我们还需要更长时间的随访。

目前，舒尼替尼已被FDA批准用于肾癌辅助治疗领域。老实说，考虑到毒性、生活质量和缺乏OS获益信号，它的应用是非常有限的。我认为就KEYNOTE-564的数据来看，可能比我们目前所看到的临床实践中的辅助治疗数据要好一些。

我们当然需要更长时间的随访来观察这些患者的进展情况，这些事件是什么样的，他们的存活率是多少？但我认为这会改变我们的实践方式。目前还有一系列的其他辅助治疗试验正在进行中。有一些研究是在围术期用药，比如PROSPER研究；也有一些研究在探索6个月疗程的NIVO+IPI（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）辅助治疗，而不是1年。PROSPER研究则是肾切除术后给予9个月疗程的NIVO维持治疗。这些研究既有包括也有不包括M1 NED患者。我认为这些研究将有助于促进这个领域的发展。

现在回答你另一个问题，如果患者在接受Pembro辅助治疗发生进展，你会怎么做？我认为这需要考虑患者是如何进展以及进展时间。例如，如果患者正在接受积极治疗期间发生的疾病进展，我认为是真正的进展。考虑到他们可能存在原发耐药，我可能会倾向于更换治疗方案。对于已经完成治疗发生进展的患者，我认为情况则完全不同，我更倾向于切换或加入另一种药物，比如IO-TKI或者IO-IO的方式。

但是到目前为止，我认为还没有任何一项研究涉及到此方面（早期肾癌辅助治疗进展后）的数据。而且在许多关于这些IO联合方案的试验中，辅助治疗的人数非常有限。希望未来的试验能够回答这个问题。

虞巍教授：那您认为（免疫）辅助治疗的最佳疗程是多长？1年还是半年？

Prof. McKay：KEYNOTE-564研究中是1年。我想现在的治疗实践可与此保持一致。但并非每个人都能完成1年的治疗，停止治疗的原因要么是毒性，要么是医生或患者退出。其它的研究也正在探索不同的持续时间。我认为未来可能会发生的变化是，如果该方案获得批准，可以进一步基于患者的风险进行升阶梯或降阶梯治疗，比如有没有患者仅需6个月的或者需要1年以上的Pembro辅助治疗，可以根据生物标志物进行风险分层。

虞巍教授：是的，我同意您的看法。下一个问题是，在转移性肾细胞癌中，免疫治疗联合TKI治疗已成为一线治疗策略。在这次会议中我们看到KEYNOTE-426研究的最新结果。Pembro联合阿昔替尼可显著改善患者PFS（ 15.7 vs 11.1个月；HR 0.68，P＜0.0001）和OS（ 45.7 vs 40.1个月；HR 0.73，P＜0.001）。但是我们都知道，我们还有其他的联合疗法，比如NIVO联合IPI，NIVO联合卡博替尼，或者仑伐替尼联合Pembro（“可乐”组合）。在你的临床实践中更倾向于哪种联合治疗策略？

图3. KEYNOTE-426研究OS（2021 ASCO）

Prof. McKay：这需要视具体情况而定。我首先想的第一个问题是“患者需要治疗吗”。一些低危的、转移负荷低的患者，甚至可以等待观察。假如需要治疗，那么下一个需要考虑的问题是“IO-IO方案还是IO-VEGF方案”。CheckMate-214研究随访42个月的数据提示，NIVO-IPI组的OS已达47个月，可降低34%的死亡风险；而且可以看到生存曲线的“拖尾效应”，即随着时间推移，患者可保持稳定、持久的获益，甚至有部分患者可以“治愈”。

因此，对大部分中高风险的患者，我个人更倾向于IO-IO的策略。不得不说，随着时间的推移，NIVO-IPI治疗低危风险人群的数据看起也是来越来越好。现在低危人群的总生存HR也小于1。我认为不应该阻止低危患者获得NIVO-IPI治疗。

图4. CheckMate-214研究OS（2020 ASCO-GU）

图5. CheckMate-214研究不同亚组疗效（2020 ASCO-GU）

那么，在什么情况下应用IO-VEGF？在NIVO+IPI一线治疗中，并非每个患者都能获得缓解（ORR 42%），而NIVO+IPI的原发性PD率在18%~20%之间，也就是说有将近五分之一的患者会发生疾病进展，而且一些患者根本无法获得二线治疗，乃至三、四、五线治疗。我想，对于经过积极治疗仍有肿瘤进展风险的患者，我会继续给他们使用IO-VEGF方案治疗。

对于应该选择什么样的（靶向治疗）方案，我可能更倾向于NIVO+CABO（纳武单抗+卡博替尼），因其疗效很好。在目前四种IO-VEGF方案中，Avelumab+Axitinib（阿维鲁单抗+阿昔替尼）没有看到OS获益；PEM+AXI（帕博单抗+阿昔替尼）研究的PFS和ORR均不太理想，但其入组的更多是低危患者，可能没有太大的可比性。另外两个比较好的方案是PEM+LEN（帕博单抗+仑伐替尼）和NIVO+CABO。前者的毒性略高，不良事件率在70%以上，有相当一部分患者需要调整剂量或停药。所以我个人更倾向于NIVO+CABO方案。

虞巍教授：在中国，免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌尚不在医保范围内。因此，我们更倾向于低危患者接受TKI一线治疗；中高危患者可选择IO-TKI或IO-IO一线治疗；而TKI进展后的患者可以接受IO-TKI或IO-IO二线治疗。但目前二线治疗的疗效数据仍然有限。

Prof. McKay：这的确是个问题。我认为这不符合当前的标准治疗。目前的标准一线治疗是IO联合方案。多个大型3期试验已证实其OS的改善。而单独应用抗血管生成药或联合治疗的数据还比较缺乏。我们没有关于这个策略的数据，这不符合当前证据。因此，我鼓励并呼吁你们的医疗机构在前线中开展联合治疗，以便改善患者的预后。

虞巍教授：第三个问题是关于非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）的。由于此类肾癌发病率低，我们可获得的相关数据有限。在这次会议上，您为我们带来一项关于治疗晚期nccRCC患者的ORACLE研究。在这项的研究中，不同的联合治疗模式可以给非透明细胞肾细胞癌患者带来不同的ORR和PFS获益。您在临床实践中会怎样推荐患者进行联合治疗？

表1. ORACLE研究结果（2021 ASCO）

Prof. McKay：这是个很好的问题。不幸的是，从历史上看，非透明细胞疾病患者往往被排除在大型临床试验之外。我不认为这意味着此类患者不应该接受联合治疗，或者说他们对这种治疗没有反应。我们确实有来自非透明细胞疾病患者免疫治疗的前瞻性2期试验的数据。比如KEYNOTE-427研究探讨了单药Pembro一线治疗，并未取得阳性结果。

在这次ASCO会议上，我们看到了Atkins博士介绍了HCRN GU16-260研究的结果。该研究则是根据单药Nivo一线治疗的疗效进行适应性调整（PD/SD患者则替换为Nivo+IPI）。我认为nccRCC患者的确是对免疫联合治疗有反应的。

表2. HCRN GU16-260研究结果（2021 ASCO）

然而，非透明细胞疾病包括众多类型，组织学和生物学差异很大，所以并非所有患者均有相同的治疗反应。我认为乳头状、基因易位型以及未分类nccRCC的治疗反应更好，而嫌色细胞肾癌对免疫治疗的反应不佳。我们报道的ORACLE研究是临床实践中有关此类患者联合治疗的真实数据，实际上这些患者对联合治疗是有不同程度的治疗反应。

我们不会停止探索，而会试着让此类患者参加临床试验。如果没有试验，而且患者也确实需要治疗，我不会因为组织学（为透明细胞型）而回避使用免疫联合治疗。需要强调的是，在2021年ASCO-GU大会上，Sumanta K. Pal博士介绍的PAPMET研究（SWOG 1500）显示，CABO+AXI（卡博替尼+阿昔替尼）治疗MET驱动的乳头肾细胞癌，相较于舒尼替尼可改善患者PFS。因此，我们认为即使是VEGF-TKI也可以用于晚期nccRCC的治疗。