近日，发表于Nature Ecology and Evolution的一项新研究显示，科学家可以利用基因“天气预报”来预测在患者开始治疗前多长时间肠癌对药物产生耐药性。这项研究发现可以帮助医生预测患者对治疗的反应——使医生领先癌症一步。
确定“突变信号”
伦敦癌症研究所（The Institute of Cancer Research）和皇家马斯登NHS基金会（The RoyalMarsden NHS Foundation Trust）的研究团队分析了42例接受西妥昔单抗治疗的晚期肠癌患者的肿瘤样本。
研究人员使用基因图谱测量了在肠癌患者使用西妥昔单抗治疗之前新突变是如何产生的。
“突变信号”是改变癌细胞DNA序列的不同过程留下的独特印记。这些“突变信号”在肿瘤中的活跃程度可能或强或弱，但都驱动进一步突变的产生。
通过了解治疗前的活跃突变信号以及其驱动的DNA改变、治疗后产生的耐药性突变之间的复杂相互作用，研究人员开发了预测模型，对癌症将如何演变做出精确的长期预测。
几种抗癌药物对肠癌非常有效，但它们的作用往往是短暂的，耐药性在几个月内就会产生。这是癌症通过达尔文进化论适应新环境的结果。
进行长期预测
治疗前检测到名为“SBS17b”的特异性突变信号表明，肿瘤会很快对西妥昔单抗产生耐药性。就像长期天气预报通过模拟基本的大气过程来产生准确的预测一样，这项研究模拟了突变特征（推动进化的基本过程）是如何影响耐药性发展的。研究发现，SBS17b信号会导致引起耐药性的特定突变。
在对西妥昔单抗耐药性的癌细胞中，一组特定的突变“KRAS/NRAS Q61H”极其常见。这些突变只在治疗开始前已经有活性SBS17b信号的肿瘤中进化，这表明SBS17b可用于预测哪些患者将迅速产生耐药性。
知道药物何时可能停止起效，可以让临床医生有更多时间为患者的下一步治疗做准备，并考虑为患者提供替代疗法或让患者参加临床试验。
“让我们领先癌症一步。”
伦敦癌症研究所转化肿瘤基因组学团队负责人、皇家马斯登NHS基金会信托医疗肿瘤学顾问Marco Gerlinger指出，在过去的几年里，他们已经开发出了追踪耐药性早期迹象的方法，在患者接受治疗时采集血样，并评估哪些耐药性突变正在开始进化。他们的新研究更进一步，在患者开始使用药物之前，就对肠癌耐药性的发展进行了长期预测。
Gerlinger团队分析了癌症进化的最基本过程，以便做出更长期的预测，因此他们的方法类似于天气预报。这项新技术将使临床医生能够在患者开始治疗前预测癌症需要多长时间才能产生耐药性，从而使医生领先于癌症一步，并据此制定患者的治疗方案。
在癌症医学方面，面临的最大挑战
伦敦癌症研究所的首席执行官Paul Workman教授指出，癌症进化是我们在癌症医学中面临的最大挑战。这项新的研究像气象学家测量长期天气模式一样评估突变信号，并可能提供一种全新的方法来预测肠癌将如何以及何时进化以逃避治疗。能够做出准确的长期预测，对于制定患者的治疗计划，以及确保患者更长时间地生存和健康，都具有巨大的价值。
皇家马斯登临床研究部主任David Cunningham教授说指出，结直肠癌是一种常见的疾病，晚期的治疗选择相对较少。确定一种预测西妥昔单抗耐药的生物标志物是改善晚期结直肠癌患者预后的重要一步。这项研究表明，临床试验的结果可以对患者产生切实而迅速的影响，提高我们对应对肿瘤突变和耐药性的理解，在肿瘤突变和耐药性发生之前，可以使我们能够制定更有效的治疗计划，并为患者提供更及时的选择，使其保持更长时间的健康。
来源：
Andrew Woolston et al， Mutationalsignatures impact the evolution of anti-EGFR antibody resistance in colorectalcancer， Nature Ecology & Evolution (2021). DOI: 10.1038/s41559-021-01470-8
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