埃默里大学Winship癌症研究所Kristin A. Higgins， MD

 

LungART试验是III期NSCLC最受期待的临床试验之一，1 结果于2020年9月在ESMO年会上公布。本试验旨在验证术后放疗(PORT)可提高切除后N2阳性NSCLC的无病生存(DFS)的假设。值得注意的是，1998年的PORT荟萃分析表明，PORT并没有改善切除后的I-III期NSCLC的总生存（OS），而是增加了死亡率，可能是由于纵隔放疗的远期副作用。2 这一分析有许多不足之处，主要数据来自使用过时设备的患者。自从PORT Meta分析发表以来，一些回顾性分析已经表明PORT确实提高了N2期NSCLC的生存率。3-5尽管没有随机研究的数据，部分放射肿瘤学家仍例行建议纵隔受累的NSCLC患者使用PORT。因此，放疗领域在焦急等待LungART试验的发表，该试验将确定现代PORT技术是否对N2 NSCLC患者有益。

 

LungART试验开始于2010年，招募了来自五个欧洲国家的501名患者。本研究旨在验证PORT可以改善病理证实的N2期NSCLC患者DFS的假设。结果显示，PORT组的3年DFS为47.1%，对照组为43.8% (HR=0.85， 95% CI: 0.67-1.07; p=0.16)。PORT组的3年OS为66.5%，对照组为68.5%。在接受PORT治疗的患者中，纵隔复发率降低了近50%；然而，PORT组的患者也出现了心肺毒性继发的高死亡率。因此，作者得出结论，PORT不应常规应用于切除后pN2 NSCLC患者。

 

解读LungART试验结果要注意一个问题——LungART试验历时10年(2007年8月~2018年7月)。在此期间，非小细胞肺癌的局部和全身治疗都取得了重大进展。放疗技术的主要转变是：PORT从使用3D适形放射技术(3D-CRT)为主过渡到调强放射治疗(IMRT)。IMRT可以减少被照射的心脏体积，以及减少肺部辐射剂量，包括肺V20和平均肺部剂量。6 LungART的患者使用3D-CRT，而且只有在经首席PI批准的特定病例中才允许进行调强放疗。一些回顾性研究已证明IMRT可提高不可切除的III期非小细胞肺癌的生活质量，7 减少放射性肺炎，6，8 和改善OS。9 LungART试验中的术后放疗使用3D-CRT可能导致了比IMRT更高的心肺毒性，这一点不能被忽视。LungART试验进行期间出现的另一个变化是“放射野不再覆盖选择性淋巴结”。对于不可切除的III期NSCLC的特定放疗，所有当前的NRG肿瘤学标准都不允许选择性淋巴结治疗，因为这样做会显著增加放射野的大小，并可能增加心肺毒性。

 

我们来看一看设计LungART时我们对心肺毒性的理解：第一项发现辐射剂量可影响死亡率的大型III期临床试验是2015发布结果的RTOG 0617。10 RTOG 0617和随后的研究表明，辐射剂量增加死亡风险和心脏事件，这些毒性出现的时间点比先前认为的更早。11，12 因此，当LungART最初被设计时，我们对放疗引起的心脏毒性的理解远不如当下。此外，有研究表明纵隔放疗的免疫抑制作用在适形野较小的情况下更明显——一个额外的“免疫系统”的器官处于风险中，这在LungART试验中没有考虑到。而这个免疫系统可能是放疗计划中应被规避的部分。13目前正在进行的III期不可切除NSCLC临床试验，如RTOG 1308 (NCT01993810)对心脏部分照射有严格限制，并计划开展一项免疫抑制和心脏毒性作为主要终点的分析。

 

另一点值得考虑的因素是LungART试验的统计学设计。目标入组人数从700例改成500例后，LungART的假设被修正——3年DFS获益差异设定为12%，而不是试验开始时设定的10%。这个DFS改善的幅度是相当大的，不太可能实现，特别是LungART的对照组的数据超出了最初的预设。

 

近十年来，NSCLC系统治疗的进展可能是LungART试验结果的普遍适用性的最大挑战。免疫治疗已经彻底改变了不可切除的III期和IV期NSCLC的治疗，使生存率显著提高；靶向治疗使IV期14和可切除NSCLC患者的治疗结果显著改善，ADAURA研究中奥希替尼用于EGFR突变NSCLC辅助治疗显著改善了无疾病生存（DFS）。15 此外，最近发表的NADIM试验中，化疗联合免疫导致的可切除III期NSCLC的主要病理缓解率提高以及2年无进展生存(PFS)率达77%是一个重大进展。16 当疾病远处复发的风险降低时，局部治疗对DFS的影响将最为显著——我们尚未了解可切除NSCLC系统治疗的最佳组合是什么，未来几年将获得这方面的研究数据。

 

那么放疗在切除后的III期非小细胞肺癌治疗中有什么作用呢？首先，放射肿瘤学领域必须继续努力了解胸部放疗相关的心肺毒性。一些研究人员正在进一步研究哪些心脏结构的风险更高，开发预测心肺毒性的生物标志物，并了解哪些患者的特定因素可导致毒性风险升高。

 

随着可切除NSCLC治疗模式的进一步完善，放疗将继续发挥作用。虽然并非适合所有患者，但那些区域淋巴结复发风险最高的患者可能受益于PORT对局部病灶的控制作用。LungART进一步分析、回顾性和多中心研究分析可能有助于了解在使用最佳辅助全身治疗和放疗技术的情况下，哪些患者能从PORT获益。随着放射技术和全身治疗的发展，PORT依然有望在特定患者群体中发挥积极作用。