部分免疫治疗的患者发生意想不到的疾病快速进展，病情急剧恶化，其无进展生存期和总生存期短于预期。这种情况被称为“超进展（HPD）”。HPD在各种癌症中都有发现，迄今报道的研究中，HPD发生率为4%~29%。

 

HPD是一种真实的现象还是疾病的自然过程？这一直尚存争议。Jacob J. Adashek在其评论文章“Hyperprogression and Immunotherapy: Fact， Fiction， or Alternative Fact ”中指出，在免疫检查点抑制剂治疗时代HPD是一种“激发性现象（provocative phenomenon）”[1]。该评论的另一位作者指出，这一现象已经使肿瘤学家分为两派，另一方认为这仍然反映了疾病的自然史。

 

近期，在JAMA Network Open上的一项最新荟萃分析（JAMA Netw Open. 2021;4[3]:e211136）[2]调查了免疫治疗中的HPD，丹娜－法伯癌症中心和哈佛大学的Kartik Sehgal博士针对该文章发表了评论[3]。他指出，随着全球不同类型癌症的多项临床报告的发表，大多数肿瘤学家认为HPD是一种真实的现象，而不是疾病的自然进展。目前最大的问题之一是关于HPD的研究都是回顾性的，缺乏比较组，也缺乏HPD的标准定义。Sehgal博士强调，需要通过精心设计的前瞻性研究来对HPD展开探讨。

 

2017年Clinical Cancer Research上发表的一篇文章指出，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，HPD是一种“新的进展模式”。该文作者、法国萨克雷大学Gustave Roussy研究所的Stephane Champiat博士及其同事列举了抗PD-1/PD-L1药物Ⅰ期临床试验中患者发生的事情。在该研究中，HDP是根据肿瘤生长比率来定义的。213例患者中HPD的发生率为9%。

 

同年，Gustave Roussy研究所的Roberto Ferrara博士及其同事报告了另外的数据，表明2012~2017年在8个中心接受免疫治疗的333例非小细胞癌患者中，HPD发生率为16%。该研究翰林在2017年世界肺癌大会上公布结果，研究结果还显示，与单纯化疗（HPD发生率为5%）相比，免疫疗法的HPD发生率更高。整个研究人群的中位总生存期为13个月，而HPD患者的中位总生存期（OS）仅为3.4个月，甚至比接受免疫治疗的进展性疾病患者的中位总生存期（5.4个月）更差。

 

这些发现之后，许多研究人员试图更好地定义HPD及其发生率，以及患者接受免疫治疗时与HPD相关的因素。但休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Vivek Subbiah医学博士在一次采访中指出，到目前为止，这些努力还没有什么成果。

 

MD安德森癌症中心靶向治疗临床中心的Subbiah博士也是“Fact， Fiction， or Alternative Fact ”一文的资深作者。他指出，关于HPD还有很多问题有待回答。阐明生物学机制的工作正在进行中。一些研究小组发现了抗体的Fc区。另一研究小组报告了HPD患者中EGFR和MDM2/MDM4的扩增。而这些研究小组都迫切需要进行前瞻性研究。

 

Subbiah博士指出，必须确认HPD潜在的生物学，预测哪些患者存在风险，并为发生HPD的患者确定治疗方向。主要的挑战是如何定义HPD。已经提出的HPD的定义包括肿瘤生长至少是对照组的2倍、肿瘤负荷在一段时间内增加15%，以及与治疗前的首次评估相比，疾病进展50%。

 

Subbiah博士在特邀评论中提到了Hyo Jung Park博士及其同事最近的荟萃分析，该荟萃分析中强调了定义HPD的许多方法。根据使用的定义，在包括了3100例患者的24项研究中，HPD的发生率为5.9%~43.1%。Park博士及其同事总结道，根据目前的评估，HPD可能被高估或低估了，基于现在证据建立统一的临床相关标准是非常重要的。

 

Subbiah博士认为，我们需要统一HPD的定义，需要设计前瞻性研究来证明或否定免疫疗法与HPD之间的相关性。他建议，对疑似与免疫治疗相关的HPD患者进行前瞻性登记，并对其独立审查，将有助于评估接受免疫治疗的患者中HPD的真实发生率和生物学特性。我们需要知道HPD的免疫信号——这也给了我们思考的灵感：如果知道了HPD的免疫信号，是否就可以预先识别出患者的风险？如果患者面临HPD风险，我们该怎么做？

 

Sehgal博士也呼吁：在包括了放射学、内科肿瘤学、放射肿瘤学在内的多学科小组支持下，我们应就HPD的定义达成共识。获得不同学科的专业知识非常有帮助。

 

Park博士及其同事提出了最佳HPD定义的几个关键要求，如包含测量肿瘤生长加速的多个变量，确定至失败时间的“充分定量”标准，以及建立肿瘤生长加速的标准化衡量标准。

 

Sehgal博士指出，统一的HPD定义可以应用于前瞻性注册研究中的患者和现有的试验数据。而拥有一个生物标志物，至少可以让我们能够有主动意识去寻找HPD，从而可以更早地采取干预措施。如果我们知道HPD可能的生物学机制，我们就可以设计试验来研究如何克服HPD。

 

Sehgal博士相信，HPD是由治疗以某种方式引发的，包括免疫疗法、化疗和靶向治疗，但可能每种方法引发的方式都不一样。与免疫治疗相关的HPD的真实发生率可能为9%~10%，这是相当多的患者。因此，尝试用统一的标准来理解这种现象很重要。

 

Sehgal博士指出，在了解更多信息之前，他对患者进行免疫治疗时考虑了潜在的危险因素。例如，当使用免疫疗法或免疫疗法联合化疗时，基因组中MDM2或MDM4的扩增可能会影响其治疗决策。但这并不是让他做出选择的唯一因素，而是使他更加积极地确保患者的临床表现良好，并决定何时在治疗期间进行影像学检查。

 

Sehgal博士强调了免疫治疗的相对益处，指出许多难以治疗的复发/难治性转移性癌症通过化疗的生存期少于2年，而应用检查点抑制剂的免疫治疗可以使其中一些患者活得更长，据报道，转移性黑色素瘤患者的生存期超过10年。免疫疗法改变了一些患者的生活，因此，除非有其他禁忌证，否则接受免疫治疗的好处远远超过了HPD的风险。

 

来源

1. Jacob J.Adashek，  et al. Hyperprogression and Immunotherapy: Fact， Fiction， or Alternative Fact  Trends in Cancer. Volume 6， Issue 3， March 2020， Pages 181-191.

2. Hyo Jung Park， et al. Definition， Incidence， and Challenges for Assessment of Hyperprogressive Disease During Cancer Treatment With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e211136.

3. Kartik Sehgal. Hyperprogression in Patients With Cancer Receiving Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Netw Open. 2021;4(3):e211839.