编者按：已经有多项研究证实，食用红肉（例如牛肉）可能增加结直肠癌风险。但是为什么呢？近期，德国科学家Harald zur Hausen教授为首的研究团队在Proceedings of the National Academy of Sciences上发表研究指出，在奶制品和牛肉中发现的致病因子——牛肉和牛奶因子（BMMF）可能在结直肠癌的发展中起着作用。
海德堡德国癌症研究中心教授Harald zur Hausen博士是著名癌症专家和病毒学家，因发现人类乳头状瘤病毒在宫颈癌发展中的作用而获得2008年诺贝尔生理学或医学奖，其领导的研究团队多年来一直致力于探索BMMF和结直肠癌之间的联系。
BMMF——在肿瘤附近发现的病原体
研究人员多次提出，病毒、细菌、微生物等感染因子作为环境因素，可能在结肠癌中起着重要作用。2008年Zur Hausen教授在诺贝尔奖获得者演讲中首次提出，一种尚未确认的牛传染性因子可能在结直肠癌以及非吸烟者的肺癌和乳腺癌中发挥作用。
此后，Zur Hausen和Ethel-Michele de Villiers的研究团队从牛血清和奶制品中分离出一种新型环状单链DAN分子，并称其为“牛肉和牛奶因子（bovine meat and milk factors，BMMF）”，BMMF这种传染因子与鲍氏不动杆菌质粒的序列具有很大相似性。BMMF的成功分离为后续相关研究提供了实验工具。目前，研究人员已经从牛血清、牛奶及其他奶制品中发现了120多种不同的BMMF序列。
2019年，Zur Hausen教授及其同事在结肠癌患者的癌旁组织中发现了这些致病因子，因此提出假说：BMMF可能引发慢性局部炎症，进而通过氧化应激引起基因突变，经过长期发展导致癌症发生。
此外，德国研究人员开展的体外模型研究显示，通过免疫组化和蛋白质免疫印迹（Western blot）法，可以用小鼠抗H1MSB.1复制（Rep）蛋白的单克隆抗体（BMMF1）来分析BMMF在结直肠癌的肿瘤周围组织、肿瘤组织和无癌个体中的存在情况。
BMMF和结直肠癌究竟有何相关？
在Zur Hausen教授团队的最新研究中，他们分析了来自结直肠癌患者和非结直肠癌患者的组织样本，研究BMMF感染与结肠癌之间的分析。
对结直肠癌患者组织中的BMMF抗原进行检测，结果发现，16例结直肠癌患者中，有15例通过蛋白质印迹（WB）分析为Rep蛋白阳性，4例结肠腺瘤（息肉）组织也检测为阳性。此外，对所有癌旁组织切片（来自8例患者）的免疫组化分析（IHC）也均检测到了阳性染色。
与免疫组化检测结肠组织中的Rep抗原相同，研究人员也从癌旁组织中分离出BMMF的DNA片段。另外，研究人员发现，BMMF抗原的存在与CD68阳性巨噬细胞是一致的，Rep蛋白存在于巨噬细胞周围或存在于巨噬细胞内。
研究人员将结直肠癌样本中的Rep、CD68情况与无癌对照组的结直肠癌样本进行比较发现，无癌个体中Rep+间质细胞的比例为1.7%，癌症患者中为7.3%，再次表明癌症患者中个体中Rep+间质细胞显著增加。无癌个体中Rep+/CD68+双染色阳性细胞的比例为1.8%，癌症患者中为7.3%，这与单独的Rep+值相匹配。无癌个体的Rep+/CD68+双阳性细胞占CD68+细胞总数的4.8%，而癌症患者的Rep+/CD68+双阳性细胞占CD68+细胞总数的14.7%，大约增加了二倍。
研究人员还报告，Rep阳性细胞附近活性氧水平增加。这些氧自由基促进了基因突变的发生和发展。
研究还发现，这些炎症尤其局限于肠隐窝附近，而负责肠黏膜不断再生的肠干细胞也在肠隐窝被发现。
研究意义
这项研究结果支持了牛奶和牛肉消费与结直肠癌发展之间的因果关系。基于此，研究人员认为可以将BMMF视为一种间接致癌物，其中某些BMMF亚类可能会对黏膜细胞的分裂产生数十年的影响。
假设BMMF感染通常可能发生在生命的早期（即断奶前后），那么就为对其早期干预提供了可能性。BMMF的早期检测可以帮助识别高危个体，并及时为这些患者提供结肠癌筛查。当然，未来还需要进一步研究来证实这些结果。
来源
Timo Bund， et al. Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions. PNAS. Published online March 23， 2021.
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