在乳腺癌各亚型中，三阴性乳腺癌可谓是“最毒、最凶“的一个类型，复发转移最快，转移后生存期最短，让许多患者对三阴乳腺癌都颇为恐惧。当三阴性乳腺癌遇上免疫治疗，这种新疗法能否为三阴性乳腺癌患者增加一线希望？
在国内率先开始乳腺癌免疫治疗的转化和临床研究，并报道了乳腺癌中抗血管生成和免疫联合治疗的突出疗效，三阴性乳腺癌免疫治疗领域的国内先行者——中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授在2021年4月9日召开的全国乳腺癌大会上做了乳腺癌免疫治疗的专题演讲，并于会后分享了他的临床经验和免疫方案的研究历程。
三阴：最可能获益于免疫治疗的分型
三阴，是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER2)表达均为阴性。刘强教授分析了这种疾病之所以棘手的原因：一是治疗手段单一，一般不适用内分泌治疗或靶向治疗，而主要的化疗对部分病人效果欠佳，尤其转移后化疗很容易耐药；二是肿瘤侵袭性强，术后两三年内的复发风险较高；三是一旦出现复发转移，患者的生存预后非常差。欧美的研究数据显示，复发转移的三阴性乳腺癌患者的中位总生存期（OS）仅为15~18个月，远低于HER2阳性和激素受体阳性患者。
与传统化疗难以延长患者总生存期不同，免疫疗法较大幅度地延长了晚期三阴性乳腺癌的总生存期，甚至少数患者有望得以长期生存。刘强教授分析了免疫治疗和既往治疗模式有何不同：“免疫治疗属于扶正，正气存内，邪不可干，以不变的免疫系统来对付善变的肿瘤细胞，变被动为主动。肿瘤免疫治疗的目的是激发和调动机体的免疫系统，改变肿瘤微环境，提高抗肿瘤的免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。”
而对于为何免疫治疗在三阴性乳腺癌上可以取得奇效，刘强教授表示，乳腺癌传统上被认为是一种冷肿瘤，与黑色素瘤、肺癌等肿瘤相比，肿瘤突变负荷较低、抗原较少。然而，三阴性乳腺癌相比其他亚型乳腺癌有更多肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。同时，该类肿瘤尤其BRCA突变者又有较多基因突变，可产生肿瘤特异性新抗原，可激活肿瘤特异性T细胞产生抗肿瘤免疫反应。此外，三阴性乳腺癌的肿瘤和免疫细胞上均有较高水平的PD-1/PD-L1表达，为免疫治疗提供了直接靶点。
“因此，三阴性乳腺癌患者是最可能获益于免疫治疗的乳腺癌人群。”刘强教授说。
聚焦免疫联合抗血管生成治疗
尽管免疫治疗从机制上说是治疗三阴性乳腺癌的理想药物，但需要正视的是，单用免疫检查点抑制剂的治疗有效率相当低，因此全球研究人员探索了多种联合方案来提高反应率。
从既往的相关研究来看，IMpassion130研究显示出免疫联合白蛋白紫杉醇化疗确有OS上的获益，但采用紫杉醇的IMpassion131研究却是阴性结果。刘强教授提醒：“并非所有化疗药都可以被用来进行联合，需使用那些事前不用激素预处理的化疗药物，以免激素药物抑制机体的免疫功能。”另一方面，免疫联合其他免疫疗法、联合靶向治疗虽然也获得了一些成果，但许多还只是小样本研究，结果并未让人十分满意。
在刘强教授看来，免疫与抗血管生成药物的联合可能是众多免疫联合方案中的最佳选择。其本人也是全球最早报道免疫联合抗血管治疗三阴性乳腺癌的研究者之一。
2017年，刘强教授的博士生李倩在前期研究的动物模型中观察到抗血管生成和免疫治疗具有非常好的协同作用。当时，Science Translational Medicine背靠背发布的两篇文章和这项研究结果高度一致，这促使刘强教授最早开展了免疫联合抗血管生成的研究。
2019年，刘强教授团队发布在Clinical Cancer Research的研究进一步发现，低剂量抗血管生成药物可改善肿瘤微环境，比如肿瘤的血管壁不完整，组织间压比较高，淋巴细胞等免疫细胞难以进入。而低剂量抗血管生成药物导致的血管正常化可改善这种情况，从而促使更多的免疫细胞进入肿瘤组织，逆转原本抑制免疫的肿瘤微环境。
为何将研究方向锁定在免疫联合抗血管生成治疗上？刘强教授表示，主要是因为二者存在协同机制，抗血管治疗可以重新编程肿瘤的免疫微环境，这就更有利于免疫检查点抑制剂发挥强有力的疗效。
“过去不可想象的疗效”
那么，实践中免疫联合抗血管生成疗法对三阴性乳腺癌的疗效又如何呢？
据刘强教授介绍，其与中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士共同主导了一项II期临床研究，旨在探索PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药阿帕替尼的无化疗方案治疗晚期三阴性乳腺癌。
在刘强教授看来，该方案在三阴性乳腺癌的治疗中属独辟蹊径。“因为不用化疗，这是研究的创新和亮点。”刘强教授说。
据悉，这项研究的连续给药组纳入30例患者(卡瑞利珠单抗 200 mg每两周一次+阿帕替尼250 mg每天一次，d1~14)，入组人群有较多二线、三线患者。联合方案的疗效较免疫单药有大幅度的提高，客观缓解率达到43%，且安全性良好。目前除10%的患者失访外，20%的患者的生存期均超过了两年，还有10%的患者至今仍在持续用药，无进展生存期达28-38个月之多。
刘强教授表示，对于晚期三阴性乳腺癌的患者而言，这一结果可谓惊人。而在数据的背后，不少患者的“重获新生”更令人印象深刻。刘强教授回忆了一次与死神争夺患者生命的经历：“2018年的一位肺和胸壁多发转移患者来就诊时状况非常差，对之前的三线化疗均原发耐药，她当时非常悲观，觉得2018年肯定过不去了，但是经过治疗后肿瘤得到了很好的控制，至今都没有进展，现在依然愉快健康的活着，前不久还从外面旅游回来。”
资料显示，该研究是全球首次报道三阴性乳腺癌中的免疫与抗血管生成联合治疗。在看到确切的获益后，宋尔卫院士、刘强教授与解放军总医院第五医学中心江泽飞教授紧接着开展了一项大型III期临床研究，进一步评估卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇、阿帕替尼一线治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效，目前正在入组中。
不仅是临床试验，刘强教授在日常的临床治疗中已经以抗血管生成联合卡瑞利珠单抗为基础，设计了多种组合方案，对不少晚期三阴性患者进行了个体化的精准治疗，有联合化疗或抗雄激素受体拮抗剂的，也有联合PARP抑制剂的。其中，一部分患者获得完全缓解（临床影像上肿瘤完全消失），不少是脑转移、肺转移和肝转移这样严重的内脏转移，好几例脑转移患者实现了一年以上的无进展生存，“这在过去不可想象。”
在2021年1月举行的日本京都国际乳腺癌会议上，刘强教授应邀在线上与各国专家分享了这一结果，令参会的欧美和亚洲专家大为赞叹，国际知名学者Hope Rugo教授表现出很大兴趣，并与刘强教授仔细讨论类似的方案能否在美国应用。
如何更进一步？
晚期三阴乳腺癌对以该联合方案为基础的治疗有效率虽可高达40-60%，但不可否认的是，仍有很多患者无法获益于免疫治疗，如何进一步提升患者疗效或更精准地识别获益人群？在刘强教授看来，找到合适的生物标志物，明确三阴性乳腺癌中免疫联合抗血管治疗的适用人群是关键。
目前研究发现与PD-1/PD-L1疗效相关性较大的生物标志物(Biomarkers)主要包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤浸润淋巴细胞等。然而，不同的联合方案的预测性标志物是不同的。
对此，刘强教授团队开展了II期临床研究获益的分子标志物相关分析，发现PD-L1阳性和阴性患者在免疫联合抗血管治疗中都有获益，因此PD-L1表达阳性与否不能作为该联合方案的疗效预测指标。同时还发现，肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞数量、治疗后CD8阳性T细胞的增加幅度，以及血液里部分细胞因子的变化，可预测该联合治疗获益人群。以上发现最近发表在Breast Cancer Research And Treatment(BCRT)杂志上，但其有效性还有待正在进行的III期临床研究来验证。
刘强教授还表示，对于晚期三阴乳腺癌，免疫治疗的应用越早效果越好。此外，及早识别出术后复发转移风险高的早期三阴乳腺癌人群，给予恰当的强化治疗，对于提高早期三阴乳腺癌治愈率非常关键。刘强教授团队设计了一项临床试验，通过监测血液里的循环肿瘤DNA，精准预测早期三阴性乳腺癌患者的复发风险，筛选出高危复发风险人群，给予标准治疗或强化的免疫治疗，以证实联合免疫治疗是否能够提高其治愈率，目前这个多中心临床研究正在入组中。
用专业照亮前方
谈到三阴性乳腺癌免疫治疗，刘强教授指出还有许多问题悬而未决，未来的发展方向是新的免疫治疗靶点药物开发、与其他药物的最佳联合方案及寻找精准有效的适用人群。进一步了解肿瘤与人体免疫系统之间的相互作用，才有助于探索更加有效的免疫治疗方案。而这需要临床医生、基础与临床研究者、大数据/AI等行业的科学家和药企共同努力，”
“临床医生的最大成就是把患者从死亡边缘拉回，这种成就不仅要求医生有先进的救治理念和技术，还要依赖于新的治疗药物开发，国内的创新药企近几年不断提升创新和质量水平，研发出真正有效的原研抗肿瘤药物，为我国患者提供更长生存和更好的生活质量。”刘强教授说。
专家简历
刘 强
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
日本京都乳腺癌共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
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