免疫检查点抑制剂(ICIs)已被纳入大多数类型肺癌的治疗方案中，导致一小部分患者疾病缓解时间延长。1，2尽管在过去的十年里有广泛的研究，预测哪些患者最有可能从免疫治疗中获益仍然是一个挑战。预测哪些患者最有可能发生毒性反应则更加困难。此外，对于有相关共病(如已存在的自身免疫性疾病或器官移植)的患者使用ICIs的情况，我们知之甚少。考虑到其治疗机制，在这些人群中使用ICI可能会加重共病或导致移植物衰竭。由于存在共病的患者大多被排除在ICI临床试验之外，现实世界的经验对于解决这些问题是至关重要的。德克萨斯大学西南医学中心Mitchell von Itzstein和David Gerber介绍了ICIs治疗共病患者的研究进展。
Mitchell von Itzstein （左）和David Gerber（右）
当ICIs诱导的免疫激活对宿主组织产生反应时，“免疫相关不良事件”(irAE)就可能会发生。irAE可以影响几乎任何器官，包括甲状腺、肺、肝、结肠、皮肤、垂体、心脏、肾脏、关节和肌肉。3，4在完成ICI治疗期间甚至数月后，几乎任何时间点都都可能发生irAE，这使得临床试验的管理更加复杂。5
鉴于irAE的特点，ICI临床试验不仅排除了自身免疫性疾病或器官移植的患者，也排除了接受免疫抑制药物治疗或慢性病毒感染(如乙型或丙型肝炎)或间质性肺疾病的患者。事实上，据估计，基于严格的临床试验入组标准，可能会将超过一半的肺癌患者排除在ICI临床试验之外。6，7为了解决这一关键的知识缺口，少数临床试验已经开始调查ICI在存在共病的肺癌患者中的应用(表1)。
表1. 存在共病的肺癌患者中的开展的ICI临床试验
在某些情况下，不同免疫治疗试验的研究结果有很大的不同。尽管这种回顾性研究有局限性，但它们确实为自身免疫性疾病、终末器官功能障碍、器官移植和其他共病患者的ICI治疗提供了一些见解。
自身免疫性疾病
定义和诊断自身免疫性疾病通常很有挑战性。癌症的诊断通常只需要组织活检，自身免疫性疾病的诊断可能包括临床特征、体检结果、血清学、放射学检查和组织学检查。此外，某些自身免疫性疾病的特征性实验室检查结果，如抗核抗体，可在四分之一以上的健康成年人中存在。自体免疫疾病相对常见，在美国约有2000~5000万的患病者，包括14%~25%的肺癌患者(表2)。11自身免疫性疾病的发病率随着年龄的增长而增加12，因此这些共病对肺癌患者的影响可能更大。13
表2. 肺癌患者自身免疫性疾病的患病率
ICI临床试验排除了一系列自身免疫性疾病患者，如“活跃性”自身免疫性疾病(如:需要强的松>每天10mg)患者，14有任何自身免疫性疾病病史的患者，15或“高风险”自身免疫性疾病患者(允许入组“低风险”自身免疫性疾病患者，如银屑病)16。
一些观察性研究报道了ICI在自身免疫性疾病患者中的应用结果，填补了前瞻性数据的空白。这些研究发现多种临床模式：1 / 4患者的自身免疫性疾病(通常轻微，对标准免疫抑制有反应)加剧，但没有增加irAE17的风险；低级别irAE18，19，20的发病率增加；以及自身免疫性疾病（如多发性硬化症）发生快速、致命的临床进展。21
根据现有的数据，对于自身免疫性疾病患者，在密切的临床监测下使用ICI是可行的，特别是当自身免疫性疾病被认为是低风险或非活动性疾病时。然而，对于更严重的自身免疫性疾病患者，其发作可能会对肺、心脏或神经功能产生不利影响，可能导致严重风险或致命。因此，只有在整个临床护理团队进行多学科讨论和规划后，才推荐使用ICI。
终末器官功能障碍
常规的细胞毒化疗可能对患者的器官功能阈值有严格要求。而对于轻度肾、心脏和/或肝功能障碍的患者，ICI给药不会使基线器官功能恶化，且耐受性良好22然而，肺脏功能很少受到肺癌化疗方案的损害，却可能受到ICIs的影响。因为80%以上的肺癌患者是正在或曾经吸烟者，肺部共病在肺癌人群中相对常见。大量研究表明间质性肺病增加了“免疫介导性肺炎”的风险。23，24，25慢性阻塞性肺疾病和“肺炎”风险之间的关系尚不清楚。26，27
慢性免疫抑制和实体器官移植受者
免疫抑制是实体器官移植后长期治疗的主要手段，可防止移植排斥反应和保留移植功能，这对ICIs的安全性和有效性都有影响。回顾性研究表明，基线使用糖皮质激素可能与ICIs治疗的结果不良有关。28，29然而，某些与癌症相关的类固醇指征（如有症状的脑转移、脊髓受压、厌食和顽固性疼痛）导致的不良预后，可能是ICIs治疗结果不佳的主要原因。30关于ICIs在接受实体器官移植的转移性癌症患者中的安全性，一项研究报告称，近40%肾移植病例中发生移植排斥。单个病例报告发现ICI在移植受者中有抗肿瘤疗效，且不影响移植功能。31肾移植患者(在发生器官排斥反应时可选择血液透析)考虑ICIs的阈值可能与心脏或肝脏移植受者不同。
结论
由于评估ICIs在合并症患者中的安全性和有效性的正在进行或已完成的临床试验很少，临床医生只能依靠在自身免疫性疾病、器官功能障碍或器官移植患者中使用ICIs的回顾性研究结果来指导医疗决策。基于目前的证据有限，我们提出了在这些人群中开展ICI研究的临床方法(如下图所示)。
AID:自身免疫性疾病;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;CrCl:肌酐清除率;EF:射血分数;ULN: 正常的上限。
*在极少数情况下，肾移植可能会排除在外。
**每日服用≥10 mg强的松或其他免疫抑制剂。
例如:重症肌无力，多发性硬化症。
例如:银屑病、风湿性关节炎。
图1.免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗肺癌共病患者的流程建议
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