该研究是GSK公司研发的一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂GSK3359609单药或者联合帕博利珠单抗在多瘤种中的尝试。

2019年ESMO年会上公布了INDUCE-1研究在头颈部鳞癌（HNSCC）扩展组的数据。这部分HNSCC患者先前接受过≤5种系统性治疗。单药组均接受过PD-1/L1疗法，GSK3359609治疗剂量为1mg/kg。联合治疗队列患者，接受0.3mg/kg剂量GSK3359609和200mg剂量帕博利珠单抗。

图1. INDUCE-1研究设计[2]

结果显示，联合组的34例可评估患者中，总缓解率（ORR）为24%（n=8，95%CI：11~58.7）；所有应答患者缓解持续时间≥6个月（中位时间未达到；95%CI：4.2个月~NR）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：2.4~7.4）。单药在在16例可评估患者中，总缓解率（ORR）为6%（n=1，95%CI：0.2~30.2）。

ICOS在黑色素瘤中高度表达，是抗CTLA-4治疗反应的生物标志物，临床前模型中证实了ICOS激动剂与ICIs联合可起到协同增效。INDUCE-1研究的初步数据（剂量递增阶段）也显示免疫检查点抑制剂（ICIs）在既往失败或者耐药的黑色素瘤患者治疗中有效。本研究公布了INDUCE-1研究黑色素瘤扩展组的数据（图1，类似于Part 1B和2B单药或联合用药的扩展阶段）。

跟前面的头颈部肿瘤相似（图1），入组条件：ICIs耐药或者复发的晚期黑色素瘤（除外葡萄膜黑色素瘤），先前接受过≤5种系统性治疗，之前接受抗PD-1/L1治疗达到缓解或稳定，之前没有≥3级irAE导致停药。在单药组和联合组中，被随机分为0.3或1mg/kg；每3周给予治疗35个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。评价其安全性和有效性。分析肿瘤活检中的生物标志。

截止到2020年3月30日，单药组种有39例可评价（0.3mg/kg组21例；1 mg/kg组18例）；所有患者既往均为PD-1/L1单抗失败的；21/39（54%）为CTLA-4单抗失败的；7/39（18%）≥4种系统治疗。总体有效率为10%（4/39；1例完全缓解，3例部分缓解）；疗效持续时间（DoR）为2.0+至6.3个月。BRAF和NRAS状态与否不影响疗效。使用过CTLA-4单抗的有效率明显高于未使用过CTLA-4单抗的患者。

在联合组的17例患者中，所有患者均为PD-1单抗耐药的，12/17（71%）例为抗CTLA-4耐药的；15/17（88%）例因进展停止治疗。总体有效率为18%（3/17），DoR为7.9±8.2个月，疾病控制率为53%（9/17），1例SD患者肿瘤缩小10%。

正在进行的单药扩展组分析显示，在ICOS高表达的患者中，有效率为28.6%（2/7），DoR为2.0±6.3个月，mOS为~26个月。

这是第一个在ICIs复发难治的黑色素瘤中具有单剂活性的ICOS激动剂，联合PD-1单抗治疗具有良好的临床疗效和安全性。

在过去15年中，靶向ICOS、GITR、OX40、CD27和4-1BB等共刺激受体的激动剂抗体在早期试验中始终未能达到较高的期望。可能原因在于用抗体增强T淋巴细胞的活性信号时，可能过度刺激导致其耗竭或死亡。

ICOS与其它共刺激受体不同。它与CD28同属一个家族（其余均为TNF受体家族），但其共刺激作用比CD28温和，且仅在T细胞激活后才可诱导，但在某些瘤内Treg细胞上的表达高于效应T细胞。某些公司开发的ICOS激动剂，如KY1044（IgG1抗体）被开发用来耗尽肿瘤微环境中的Treg细胞。GSK公司的ICOS激动剂（IgG4抗体）以“非耗竭T细胞”（消除ADCC）来发挥作用。

图2. ICOS的作用机制示意图[2]

共刺激受体活化剂与PD-1单抗的联合在理论上来说是可行的，但是存在很多问题，譬如：

1、联合顺序

很多联合治疗是同时给药，但可能会导致两种抗体的作用会被抵消。这在2017年的两个研究中都被证实，如果先后给药（如先使用OX40激动剂，后使用PD-1抑制剂）则能促进抗肿瘤活性，这似乎与“实际开车”的情况正好相反。

2、改进药物研发

尽管临床前研究已经充分验证了针对OX40、4-1BB、GITR、CD27、ICOS靶点的激动型抗体的活性，特别是与PD-1/L1免疫检查点抑制剂联用的抗肿瘤效果令人鼓舞，但是早期临床研究结果并不尽如人意。激动剂抗体能否发挥出最优效果，取决于多种因素，包括抗体亲和力、结合表位、交联活性、激动活性、是否阻断内源受体与配体的结合等，有赖于进一步推动药物研发。