胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，目前是美国第三大癌症死亡原因。尽管PDAC只占新发癌症病例的3%左右，却占所有癌症死亡病例的7%以上，而且存活5年存活率仅10%。

 

研究人员分析了22例PDAC患者的血液样本，以了解化疗免疫治疗后发生的免疫机制。研究小组观察到，大多数患者在8天内有B细胞、单核细胞和树突状细胞减少以及CD4+ T细胞的激活。令人惊讶的是，一项更近的观察显示，表明CD8+细胞的激活证据并不一致，且T细胞激活与结果之间并无关联。这些发现对既往认为CD40激动剂引发的T细胞活化与结果相关的临床前研究提出了挑战。

 

相反，总生存结局与治疗前患者血液中可测量的特征有关：全身性炎症。全身性炎症的特征是外周血中性粒细胞、炎症细胞因子(包括IL-6和IL-8)和急性期反应物的增加，这是胰腺癌和其他癌症类型的已知症状。

 

作者报告，在使用CD40激动剂和吉西他滨治疗前出现全身炎症的患者中位总生存期为5.8个月，而治疗开始时无炎症的患者中位总生存期为12.3个月。

 

同样令人惊讶的是，数据表明吉西他滨化疗可能会消除单核细胞和树突状细胞，这些细胞是促进T细胞免疫反应的基础。然而，该团队之前已经证明，CD40激动剂可以使PDAC对吉西他滨化疗敏感，因此，使用CD40激动剂联合化疗可能并不总是需要T细胞来获得成功的治疗结果。

 

 

CD40激动剂的目的是通过激活抗原呈递细胞(如树突状细胞)到“典型的”T细胞和增强抗肿瘤巨噬细胞活性来帮助免疫系统发挥作用。然而，过去的研究表明，CD40激动剂联合疗法仅能使超过一半的患者缩小肿瘤。现在，确定全身炎症作为免疫化疗耐药性的一种机制将有助于指导治疗决策和未来的研究，也为研究人员提供了探索的新目标。

 

研究主要作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Max M. Wattenberg博士指出，我们不仅发现了一种潜在的强大生物标志物，而且还发现了免疫系统中我们以前没有看到的、可能会驱动耐药性机制的重要角色。研究项目负责人、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Gregory L. Beatty博士指出，这些最新发现支持了这样一个事实——炎症似乎使免疫系统处于不利地位，从而影响了免疫疗法的效果。下一步，研究人员将聚焦于如何将T细胞免疫反应与CD40激动剂配对，使正在研究的组合有助于降低炎症反应的抑制，使免疫系统的成分更有能力触发T细胞反应。

 

来源

Max M. Wattenberg et al. Systemic inflammation is a determinant of outcomes to CD40 agonist-based therapy in pancreatic cancer patients. JCI Insight (2021) DOI: 10.1172/jci.insight.145389