编者按：在乳腺癌患者中，HER2阳性患者的比例达到20%～25%， HER2阳性乳腺癌的生物学特性表现为肿瘤恶性程度更高，侵袭性更强，容易局部复发和远处脏器转移，导致了这类患者的生存率不尽人意，死亡率较高。在“新冠”霸屏的2020年，HER2阳性乳腺癌领域又有哪些关键词？小分子TKI、ADC、合并HR阳性、脑转移、多药联合……哈尔滨医科大学附属肿瘤医院蔡莉教授在本期“年度盘点”中介绍了2020年最重要的进展。

 

蔡莉教授：2020年HER2阳性晚期乳腺癌领域的研究结果异彩纷呈，首先是小分子TKI类药物在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效不断被证实，尤其在脑转移患者中获益显著；另外，抗体偶联类药物（ADC）研发不断进展，继T-DM1之后ADC药物DS-8201为HER2阳性患者带来了新的生存希望。以下从一线治疗、二线及后线治疗、脑转移治疗三个层面，介绍2020年最重要的进展。

 

由徐兵河教授主导的III期PHOEBE研究探索了在紫杉经治、曲妥珠单抗耐药、接受或未接受过蒽环类药物治疗的HER2阳性晚期人群中，一线或二线应用吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨方案的有效性及安全性。去年ASCO大会公布的主要研究终点无进展生存期（PFS）数据，吡咯替尼组达12.5个月，对比拉帕替尼组6.8个月。在曲妥珠单抗耐药人群中，吡咯替尼组与拉帕替尼组中位PFS分别为12.5个月和6.9个月。虽然目前总生存（OS）结果尚未成熟，但是吡咯替尼组获益的趋势还是比较明显的，1年OS率达91.3%，提示吡咯替尼联合卡培他滨是晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗的可选方案。

 

PERTAIN研究探索了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI对比曲妥珠单抗+AI在晚期一线治疗HR阳性且HER2阳性乳腺癌人群（通常称为“三阳性乳腺癌”）的疗效。去年SABCS大会上公布的结果显示双靶组对比单靶组PFS分别为20.6个月和15.8个月，OS分别为60.2个月和57.2个月。对于是否行诱导化疗的分层分析显示：未经诱导化疗组的疗效更佳，提示临床针对HR阳性且HER2阳性这种特殊人群，晚期一线不经化疗直接进行双靶向联合AI治疗的可行性。

 

目前HER2阳性乳腺癌公认的后线可选用的标准治疗方案还是比较有限的。2020年12月由徐兵河教授团队新发表在《转化医学年鉴》(ATM)的一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项随机对照研究。结果显示：对于曲妥珠单抗经治患者，包括T-DM1在内的6种治疗方案中，吡咯替尼联合卡培他滨是最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究再次印证了PHOEBE研究的结果，同时也奠定了吡咯替尼在晚期二线治疗中的首选地位。

 

DESTINY-Breast01研究旨在探索ADC类药物DS-8201用于此前接受过T-DM1治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。去年SABCS大会上，DESTINY- Breast 01研究结果再次更新，中位随访时间20.5个月的情况下，仍有37例患者（约占1/5）的患者在持续治疗中。更新后的主要研究终点客观缓解率（ORR）为61.4%，中位PFS时间为19.4个月，中位OS为24.6个月，疾病控制率（DCR）达到97.3%。可见，DS-8201的未来不可估量。

 

HER2阳性晚期乳腺癌中，高达50％的患者会发生脑转移。2020年，TKI在脑转移治疗中的优势不断被印证。

 

HER2 CLIMB研究旨在探索图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨对比安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨在HER2阳性晚期乳腺癌人群及伴有脑转移人群的疗效与安全性。2020年ASCO大会公布的结果显示：图卡替尼组显著降低颅内进展，同时，降低近一半的死亡风险；ESMO大会更新结果提示无论是否有脑转移，所有患者均观察到PFS和OS的获益，且图卡替尼组新发脑转移灶的发生率也低于安慰剂组。2020 SABCS大会更新的结果中，研究组的获益趋势与前述一致。

 

PERMEATE是一项由河南省肿瘤医院闫敏教授发起的针对HER-2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的单臂、前瞻性、开放性 II 期临床研究，该研究旨在探索吡咯替尼联合卡培他滨在该人群中的疗效及安全性，总计纳入了61例患者，去年ESMO大会公布，中期分析的52例患者颅内客观缓解率（CNS-ORR）达到76.9%，再次印证了小分子TKI在脑转移患者中的治疗优势。

 

NALA研究是评估奈拉替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨用于至少接受过二线及以上治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020 SABCS大会公布结果提示奈拉替尼+卡培他滨可使基线有CNS转移的患者明显获益。脑转移患者中，两个治疗组的CNS-PFS分别为12.4个月和8.3个月，奈拉替尼+卡培他滨治疗组在数值上更优。

 

蔡莉教授：HER2阳性乳腺癌治疗仍存在很多未满足的临床需求，展望2021年：

 

期待进一步探索不同机制药物的联合应用，比如单抗联合TKI，机制协同，优势互补；抗HER2联合节拍化疗，增强ADCC效应；探索三药联合方案，比如HER2单抗+PD-1+化疗，免疫时代可能是抗HER2诊疗的未来；

 

不断探索抗HER2药物的耐药机制及如何能克服耐药，这是临床急需解决的难题；

 

目前，国内原研双特异性抗体的研发进展不逊于欧美，期待更多种类国产药物的问世，希望2021年公布的研究结果给我们带来更多的提示。

 

疫情反复为患者的诊疗带来不便，对于HER2阳性乳腺癌患者这一特殊人群，应该如何保障治疗的延续性和规范性？

 

蔡莉教授：由于最近国内局部疫情的反复以及春节返乡客流的增加，防疫工作仍然不可轻视。本着让肿瘤患者能少出门就少出门、能不出门就不出门的原则，如果可行，尽量将问题在线上解决，简化治疗手段，静脉药物转成口服用药，采用副作用相对较少、易处理的、当地医院能可及的药物，最大程度上帮助到患者。

 

对HER2阳性患者而言，由于靶向治疗的特殊性，应尽量避免药物治疗的中断。在当地医院，若治疗药物可及，则最好在当地治疗；若药物实在不可及，也可考虑小于六周内停药，待复诊后再根据具体情况进行剂量的调整。

 

蔡莉教授：首先，疫情期间，我们开展了患者自愿扫码关注我院公众号的活动。我们会定时在公众号发布相关的医疗常识或者科普文章，保障患者的知情权益；互联网医院已经上线，更加方便患者就医。

 

其次，科室医生都拥有自己的患者微信群，每个微信群都由科室的相关人员在管理。医院的相关通知我们会即时发布在微信群当中。患者如果有诊疗或者用药的相关问题也可以随时在群里提问。医生可以随时和患者电话或者微信进行沟通。

 

再者，我们也会定时召开患者关爱活动。2020年全年，我科室共召开线上患教会议20余场次，累积患者上线3万余人次。对患者普及疾病相关知识的同时，我们也会对患者提出的问题给予解答，患者的满意度非常高。

 

蔡莉教授：晚期乳腺癌是难以治愈的疾病，维持治疗是晚期乳腺癌治疗的有效手段，目的是延长生存期，提高生活质量，所以治疗的连续性显的尤为重要。对于未使用过曲妥珠单抗或者符合再使用的患者，CLEOPATRA研究提示妥妥双靶联合多西他赛的治疗方案为患者带来了更好的生存获益。同时，CSCO指南晚期一线也推荐了吡咯替尼联合卡培他滨作为未使用过曲妥珠单抗或曾使用曲妥珠单抗，但符合再使用患者的可选方案。所以对于无法进行入院输注治疗的患者来说，此时，吡咯替尼联合卡培他滨口服的维持治疗，在疫情的关键时期不失为一个优选方案。

 

对于曲妥珠单抗耐药的一线和二线患者，口服的TKI类药物吡咯替尼联合卡培他滨是CSCO指南的I级推荐，同时可更好的满足疫情期间治疗的便捷性需求。这类患者应该关注持续、足量用药的同时，也应重视不良反应的管理，提前进行不良反应的预防和干预，尽量避免因不良反应停药，而导致的疾病进展。